他喷他多的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及他喷他多的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构如式ＩＩ所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐；式ＩＩ化合物的制备方法；式ＩＩ化合物用于制备他喷他多的用途；用于制备式ＩＩ化合物的中间体。本发明专利技术提供的他喷他多的制备方法条件温和、操作简便、立体选择性高、安全环保、适合大规模商业化生产，并且原料和催化剂市场供应充足，价格便宜。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，涉及他喷他多的制备方法及其中间体。更具体而言，涉 及结构如下式II所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或 非对映异构体的混合物以及它们的盐、其制备方法以及采用式II化合物制备他喷他多的 方法，此外，本专利技术还涉及用于制备式II化合物的中间体。盐酸他喷他多(Tapentadol)结构盐酸他喷他多01即6壯￡1(101，结构式如上所示)，化学名为3-苯酚盐酸盐。盐酸他喷他多是德国格兰泰公司(Grimenthal GmbH)和强生公司(Johnson & Johnson)联合研发的有双重功效的止痛剂，它是μ型阿片 类受体激动剂和去甲肾上腺素重吸收抑制剂，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射或 口服均能取得满意的药物血清水平，且耐受性良好。与静脉持续注射盐酸他喷他多相关的 最常见不良反应包括嗜睡、眩晕、口干和恶心(Drugs of the Future, 2006, Vol. 31，Issue 12，pl053)。2008年11月，FDA批准了盐酸他喷他多速释口服片剂上市，用途为缓解中重度急性疼痛。合成盐酸他喷他多的策略主要有两种。一是通过间甲氧基溴苯格氏试剂和1_( 二 甲基胺)-2_甲基-3-羰基戊烷反应生成化合物1，再通过手性分离得到其中的(2R，3R) 构型，即关键中间体2，然后再通过氯代或者消除、还原和成盐得到盐酸他喷他多(参见 EP693475A1)，反应流程见如下反应式I 权利要求1.一种如下式II所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构 体或非对映异构体的混合物以及它们的盐2.如权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体 或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其中，所述R1为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、 三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基；R2的定义同权利要求1。3.如权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体 或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其为(lS，2S)-l-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯 基)-3- ( 二甲基胺基)-2-甲基丙基-4-甲苯磺酸酯。4.一种权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐的制备方法，该方法包括在碱存在下，式III所示化合物与化合物R2X进行常规取代反应，得到式II所示化合物，其反应式为5.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述式III所示化合物按如下方法得到在还 原剂存在下，式IV所示化合物与二甲胺发生常规还原胺化反应，得到式III所示化合物，其 反应式为6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述式IV所示化合物按如下方法得到在R-脯氨酸存在下，化合物V与丙醛发生Aldol缩合反应得到化合物IV，其反应式为7.权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或 非对映异构体的混合物以及它们的盐用于制备他喷他多的用途，其特征在于，当R为OR1, R1定义同权利要求1，R2为对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或甲磺酰基时，式 II所示化合物与乙基格氏试剂进行常规格氏反应，得到化合物I ；以及化合物I再脱去保护基得到他喷他多，其反应式为8. 一种下式(III)所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构 体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，9.如权利要求8所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体 或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其中，R1为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、三甲 基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基。10.如权利要求8所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构 体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其为(lS，2S)-l-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯 基)-3- ( 二甲基胺基)-2-甲基-1-丙醇。11.如下式(IV)所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体 或非对映异构体的混合物以及它们的盐，12.如权利要求11所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构 体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其中，R1为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、三 甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基。13.如权利要求11所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构 体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其为(2札3幻-3-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯 基)-3_羟基-2-甲基丙醛。全文摘要本专利技术涉及他喷他多的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构如式II所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐；式II化合物的制备方法；式II化合物用于制备他喷他多的用途；用于制备式II化合物的中间体。本专利技术提供的他喷他多的制备方法条件温和、操作简便、立体选择性高、安全环保、适合大规模商业化生产，并且原料和催化剂市场供应充足，价格便宜。文档编号C07C309/73GK102002065SQ20091019501公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月2日 优先权日2009年9月2日专利技术者孙占奎, 李海泓, 柳永建 申请人:上海特化医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式Ⅱ所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐：＊＊＊（Ⅱ）其中，Ｒ选自ＯＲ↓［１］、硝基和氨基之中，其中，Ｒ↓［１］选自Ｃ１－Ｃ１０烷基、Ｃ２－Ｃ１０链烯基、三（Ｃ１－Ｃ１０烷基或芳基）硅基、芳基Ｃ１－Ｃ１０烷基、甲酰基、Ｃ１－Ｃ１０烷基羰基、芳基羰基、芳基Ｃ１－Ｃ１０烷基羰基、Ｃ１－Ｃ１０烷氧基羰基和芳基Ｃ１－Ｃ１０烷氧基羰基之中，其中，所述芳基为苯基或萘基；Ｒ↓［２］为对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或甲磺酰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙占奎，柳永建，李海泓，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]