爱维莫潘中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其包括如下步骤：30℃～160℃条件下，有机溶剂中，将如式III所示的化合物进行如下所示的消旋化反应；其中R是氢或C1～6烷基。本发明专利技术还公开了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：溶剂中，pH＝7～14的条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的中和反应；其中，Z是氯、溴、琥珀酸的酸根或(+)-二苯甲酰酒石酸的酸根。本发明专利技术的爱维莫潘中间体的制备工艺，操作简单、反应条件温和、三废少、更环保、原料利用率高、收率高、利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种如式VI所示的，其包括如下步骤：30℃～160℃条件下，有机溶剂中，将如式III所示的化合物进行如下所示的消旋化反应；其中R是氢或C1～6烷基。本专利技术还公开了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：溶剂中，pH＝7～14的条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的中和反应；其中，Z是氯、溴、琥珀酸的酸根或(+)-二苯甲酰酒石酸的酸根。本专利技术的爱维莫潘中间体的制备工艺，操作简单、反应条件温和、三废少、更环保、原料利用率高、收率高、利于工业化生产。【专利说明】
本专利技术具体的涉及。
技术介绍
爱维莫潘，化学名为2- (甲基）-3-苯基丙酰]氨基）乙酸，结构式如下所示： 商品名为Entereg，由葛兰素史克（GSK)与阿道罗（adolor)联合开发，于2008年 5月20日获FDA批准上市，临床用于促进大肠或小肠部分切除I期吻合术后患者胃肠道功 能的恢复。 爱维莫潘是一种高选择性的外周y型阿片受体拮抗剂。在手术中，由于使用阿片 类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。 使用选择性的阿片受体拮抗剂可以有效的缓解上述症状。目前研究较多的阿片受体有y、 K和s三种。爱维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其对y型受体具有高度的选择 性。 目前国内外公开的爱维莫潘的制备方法有： Dennis MZ等人于1994年公开的一种爱维莫潘制备方法（Journal of Medicinal Chemistry,第 37 卷（第 15 期）：2262-2265 页）中，以 3R, 4R-(3-羟基苯 基）-3, 4-二甲基哌啶、2-苄基丙稀酸乙酯为起始原料，经Michael加成制得中间体 (2S) -2- (甲基）-3-苯基丙酸乙酯， 然后进行水解反应、缩合反应、手性制备、水解反应得到目标化合物。其中Michael加成反 应这一步理论收率低，仅50%，另外生成50%的光学异构体在经后续两步反应完成后通过 手性制备法分离除去，无应用价值，且暂无循环套用方法，一般作废弃处理，造成污染环境， 且导致爱维莫潘制备总收率低（仅为28%)，成本高。而且，该方法路线中各步反应产物都 是浆状物，中间体的分离纯化以及产物的分离都需要通过柱层析的方法制备，步骤繁琐，总 收率低，不适合工业化生产。 基于以上现有技术中所存在的局限性，迫切需要开发一种针对上述光学异构体的 回收套用方法或者消旋方法，以实现无应用价值的光学异构体的循环利用，提高收率，降低 成本。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有技术中爱维莫潘的制备方法总收率低、 制备工艺繁琐、三废多、不环保、原料利用率低造成浪费原料、反应条件苛刻、不利于工业化 生产等缺陷，而提供了。本专利技术的 工艺操作简单、反应条件温和、三废少、更环保、原料利用率高、收率高、利于工业化生产。 本专利技术提供了一种如式VI所示的，其包括如下步骤： 30°C~160°C条件下，有机溶剂中，将如式III所示的化合物进行如下所示的消旋化反应， 制得如式VI所示的爱维莫潘中间体；其中R是氢或Cp6烷基； 所述的G ~C6烷基优选C C 4烷基。所述的C C 4烷基优选甲基、乙基、丙基或 丁基；最优选乙基。 按照本领域常识，所述的如式VI所示的化合物是由摩尔比为1:1的如式III所示 的化合物和如式III'所示的化合物所组成； 其中，如式III'所示的化合物中的R同前所述。 所述的如式VI所示的，较佳的，包括如下步骤： 30°C~160°C条件下，有机溶剂中，将摩尔比为2 :1~9 :1(进一步优选3 :1~9 :1 ;更优选 7 :1~9 :1)的所述的如式III所示的化合物和所述的如式III'所示的化合物进行消旋化 反应，制得摩尔比为0.9 :1~1. 1 :1(进一步优选0.95 :1~1.07 :1 ;更优选1 :1~1.05 : 1)的所述的如式III所示的化合物和所述的如式III'所示的化合物。 所述的如式VI所示的中，所述的有机溶剂为本领域 内在所述的30°C~160°C条件下，不与所述的如式III所示的化合物发生反应的各种溶剂。 较佳的，所述的有机溶剂为酯类溶剂、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、 酰胺类溶剂、烷烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸 丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异戊酯中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所 述的芳香烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或1，4-二氧 六环；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的烷烃类溶剂优选C 6~C 8烧烃溶 剂中的一种或多种，更优选正己烷；所述的酮类溶剂优选丙酮；所述的卤代烃类溶剂优选 二氯甲烷。 所述的如式VI所示的中，所述的有机溶剂与所述的 如式III所不的化合物的体积质量比优选0. 2~50毫升/克，更优选0. 5~5毫升/克。 所述的如式VI所示的中，所述的消旋化反应的温度 优选60°C~150°C，更优选105°C~115°C。 所述的如式VI所示的中，所述的消旋化反应可以通 过本领域各种常规方法进行监控，优选使用手性色谱柱进行高效液相色谱监控。所述的消 旋化反应的时间为本领域此类消旋化反应常规的时间，本专利技术中较佳地为2~24小时，更 佳的为7~9小时。 所述的如式VI所示的中，在所述的消旋化反应结束 后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反 应后处理常规的方法和条件，较佳地为：浓缩。所述的浓缩优选减压浓缩。 按照上述制备方法中的消旋化反应制得所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体之 后，较佳的，可以不进行后处理，而直接将制得的所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体用 于后续的其他反应中，比如成盐反应等；更佳的，在制得所述的如式VI所示的爱维莫潘中 间体后，可以不进行后处理，而仅将反应体系降温后即可将制得的所述的如式VI所示的爱 维莫潘中间体直接用于后续的其他反应中，比如成盐反应等。所述的降温较佳地为降至室 温。 所述的如式VI所示的，较佳的，其还进一步包含如下 步骤：溶剂中，pH = 7~14的条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的中和反应， 制得所述的如式III所示的化合物； 其中，Z是氯、溴、琥珀酸的酸根或（+)_二苯甲酰酒石酸的酸根； 所述的R同前所述。 所述的制得所述的如式III所示的化合物的所述的中和反应中，较佳的，所述的 pH = 9 ~10〇 所述的如式VI所示的，较佳的，其包含如下步骤：溶 剂中，pH = 7~14的条件下，将摩尔比为2 :1~9 :1(进一步优选4 :1~9 :1 ;更优选8 : 1~9 :1)的所述的如式II所示的化合物和如式I所示的化合物进行如下所示的中和反应， 制得摩尔比为2 :1~9 :1(进一步优选3 :1~9 :1 ;更优选7 :1~9 :1)的所述的如式III 所示的化合物和所述的如式III'所示的化合物； 其中，Z是氯、溴、琥珀酸的酸根或（+)_二苯甲酰酒石酸的酸根； 所述的R同前所述。 本专利技术中，所述的酸根指酸的分子在去掉一个氢原子之后所剩余的原子基团。 上述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：30℃～160℃条件下，有机溶剂中，将如式III所示的化合物进行如下所示的消旋化反应；其中R是氢或C1～6烷基；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，王家会，赵传猛，焦慧荣，谭支敏，顾红蕾，吴立前，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31