一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备式8A所示Suvorexant中间体及其类似物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其中R为氢或C

Process for preparing Suvorexant intermediates and analogues thereof

The present invention discloses a process for the preparation of Suvorexant intermediates and analogs thereof, or pharmaceutically acceptable salts or solvent compounds thereof, wherein R is hydrogen or C, 8A

【技术实现步骤摘要】
一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法
本专利技术涉及医药中间体的制备方法，具体涉及一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法。
技术介绍
失眠症是最普遍的睡眠障碍，约30-50％的成人曾表现出失眠症状，其中的10-15％已经确诊患了失眠症。据统计，每年因失眠造成的损失多达上百亿美元。虽然失眠与很多严重的机体和精神疾病相关，但人们对它的关注度却远远不够，很长一段时间内，失眠仅被定义为其他疾病的症状，所以对它的认识治疗进展也很小。目前，治疗失眠的镇静催眠药有以下几类：抗抑郁类镇静剂、苯二氮卓类镇静催眠药(BZD)、新型非苯二氮卓类镇静催眠药(NBZD)，以及褪黑素受体抑制剂(MRA)。近些年来，随着人们对睡眠控制的生物学基础了解的越来越多，治疗失眠的机制也在不断地改善，其中值得一提的便是双食欲素拮抗剂的出现。食欲素系统在各种物种间都得到了完整的继承，并且与睡眠-觉醒状态有着错综复杂的联系，基因学研究表明食欲素受体拮抗剂可以用于治疗失眠以及扰乱睡眠-觉醒生理节奏的疾病。食欲素是负责调节中枢觉醒及回馈系统的关键神经肽，包括在下丘脑中产生的两种神经肽：食欲素A(OX-A，一种33氨基酸肽)和食欲素B(OX-B，一种28氨基酸肽)。食欲素-1受体(OX1R)和食欲素-2受体(OX2R)则是响应食欲素信号的两种受体，这两种食欲素受体均属于G蛋白偶联受体的超家族。其中OX1R对食欲素信号的两种受体，这两种食欲素-1受体(OX1R)和食欲素-2受体(OX2R)则是响应食欲素信号的两种受体，这两种食欲素受体均属于G蛋白偶联受体的超家族。其中OX1R对食欲素A的亲和力比食欲素B要强1-2的数量级，OX2R则对两种食欲素的亲和力相当。Suvorexant又名MK-4305，是由Merck公司新研发的双食欲素受体拮抗剂，通过靶向阻断使人难以入睡的食欲素而达到帮助患者改善睡眠的效果。目前已完成Ⅲ期临床研究，研究发现它可以减少睡眠启动时间，改善患者睡眠质量，副作用少，适于长期治疗。Suvorexant与其它睡眠药物不同的是，一般睡眠药物是按需服用，即只在需要的时候服用，治标不治本，而Suvorexant是可以长时间服用的药物。神经肽(Orexins)通常向人体传递各种保持清醒的讯息，是导致失眠的罪魁祸首。Suvorexant通过阻断神经肽(Orexins)传递讯息，以达到治疗失眠的效果。Suvorexant的分子结构式如下：US7951797公开的Suvorexant制备方法：5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸与1-苄氧羰-(5R)-甲基-1,4-二叠氮烷盐酸盐，使用EDC、HOAt和NMM制备苯基(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3，-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二叠氮烷-1-羧酸盐，使用氢气和Pd(OH)2/C制备(7R)-7-甲基-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二叠氮烷[胺]。随后胺与2,5-二氯苯并恶唑在三乙胺中合成Suvorexant。WO2012148533和Org.ProcessRes.Dev.2011,15,367-375(OPRD)公开5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二叠氮烷-1-基)-苯并噁唑(二叠氮烷中间体)。制备二叠氮烷中间体是直接用弱碱将外消旋体4-[(2-氨基-乙基)-(5-氯苯并噁唑-2-基)氨基]丁基-2-酮-二甲基磺酸盐拆分得到。以上路线中存在的缺点是：(1)对环境污染大，工艺操作不便起始原料使用剧毒化合物，在制备过程中还使用了重金属催化剂，对环境污染很大，且操作人员必须佩戴防护用具才能工作，操作极为不便。(2)起始原料和试剂价格昂贵，原料浪费大，导致生产成本高制备过程中使用的起始原料和重金属催化剂价格均较昂贵，而且在合成步骤的倒数第二步才手性拆分，浪费了近50％的原料，从而增加了生产成本。(3)合成总收率太低，不适合大规模生产上述路线共有9步，总收率为12％左右，收率太低，不适合规模化生产。因此，有解决上述路线中使用有毒物质、成本高、路线长和收率低的问题。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种制备式8A所示Suvorexant中间体及其类似物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，：其中R为氢或C1～C6的烷基；所述方法包括以下步骤：c、将式3A化合物的氨基保护基脱去，得到式4A化合物，其中，Pg表示氨基保护基：d、以式4A化合物制备得到式5A化合物：e、以式5A制备得到式6A化合物：f、将式6A化合物与式10A化合物反应制备得到式7A化合物，其中L表示离去基团：g、以式7A化合物制备得到式8A化合物：进一步地，R为甲基。进一步地，所述步骤d中，包括将式4A化合物依次与催化剂和还原剂反应的步骤；所述催化剂为醋酸，还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。进一步地，所述步骤e中，包括将式5A化合物溶解于溶剂中，加入拆分剂的步骤；所述溶剂选自甲基叔丁基醚或四氢呋喃，拆分剂选自D-(+)-酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸。进一步地，所述步骤f中，L为氯。进一步地，所述步骤g中，包含将式7A化合物于溶剂中与氢源试剂反应的步骤；所述氢源试剂为氢气、甲酸铵、环己烯或水合肼。进一步地，所述方法还包括以下步骤：a、以式1A化合物为起始原料与式9A化合物反应制备得到式2A化合物，其中，Pg表示氨基保护基：b、将式2A化合物与丁烯酮反应制备得到式3A化合物：进一步地，所述步骤a中，包括在溶剂中，将式1A化合物与式9A在催化剂的存在下反应，再加入还原剂反应的步骤。进一步地，所述步骤a中，催化剂为醋酸。进一步地，步骤a中，所述醋酸与式1A化合物的摩尔比为0.1～2:1，优选1～1.1：1，更优选1:1进一步地，步骤a中，所述溶剂为二氯甲烷、乙醇或四氢呋喃，优选二氯甲烷。进一步地，步骤a中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。进一步地，所述步骤b中，包括在溶剂中，将式2A化合物丁烯酮在有机碱的存在下反应的步骤。进一步地，步骤b中，所述溶剂为乙腈或四氢呋喃；所述有机碱为1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、1,5-二杂氮二环[4.3.0]酮-5-烯、157-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、N,N-二甲基-4-吡啶胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、、N-甲基吗啉、二甲基吡啶、吡啶或三甲基吡啶。进一步地，Pg为叔丁氧羰基、苄氧羰基或笏甲氧羰基。本专利技术还提供了一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其特征在于：按照前述的方法制备得到式8A化合物，将式8A化合物与式11A化合物反应制备得到式(Ⅰ)化合物：其中，R为氢或C1～C6的烷基；X、X1为卤原子。进一步地，X为Cl、X1为Cl。本专利技术还提供了前述的式4A、式5A、式6A或式7A所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本专利技术还提供了前述化合物作为制备中间体制备前述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的应用。本专利技术中:术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式8A所示Suvorexant中间体及其类似物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其特征在于：

【技术特征摘要】
1.一种制备式8A所示Suvorexant中间体及其类似物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其特征在于：其中R为氢或C1～C6的烷基；所述方法包括以下步骤：c、将式3A化合物的氨基保护基脱去，得到式4A化合物，其中，Pg表示氨基保护基：d、以式4A化合物制备得到式5A化合物：e、以式5A制备得到式6A化合物：f、将式6A化合物与式10A化合物反应制备得到式7A化合物，其中L表示离去基团：g、以式7A化合物制备得到式8A化合物：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R为甲基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤d中，包括将式4A化合物依次与催化剂和还原剂反应的步骤；所述催化剂为醋酸，还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述步骤e中，包括将式5A化合物溶解于溶剂中，加入拆分剂的步骤；所述溶剂选自甲基叔丁基醚或四氢呋喃，拆分剂选自D-(+)-酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸；所述步骤f中，L为氯；所述步骤g中，包含将式7A化合物于溶剂中与氢源试剂反应的步骤；所述氢源试剂为氢气、甲酸铵、环己烯或水合肼。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括以下步骤：a、以式1A化合物为起始原料与式9A化合物反应制备得到式2A化合物，其中，Pg表示氨基保护基：b、将式2A化合物与丁烯酮反应制备得到式3A化合物：5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤a中，包括在溶剂中，将式1A化合物与式9A在催化剂的存在下反应，再加...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志勇，王春燕，王聪，
申请(专利权)人：成都美域高制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51