用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法，属于化学药物的合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法，其合成路线为：

Synthesis of calmodulin inhibitors for the treatment of brain derived diseases

The invention discloses a synthetic method of calmodulin inhibitors for treating brain derived diseases, which belongs to the technical field of synthesis of chemical drugs. The technical proposal of the invention is as follows: a synthetic method for calmodulin inhibitors for treating brain derived diseases:

【技术实现步骤摘要】
用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法
本专利技术属于化学药物的合成
，具体涉及一种用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法。
技术介绍
脑源性疾病通俗的讲是指脑血管部位发生的病变所引起的相关疾病以及脑外伤之后所留下的后遗症。在全世界大多数国家由这种疾病导致的死亡所占百分比以及病愈后残疾的可能性都很高，对人们的身心健康有很大危害和对日常生存工作造成严重影响。某些哌嗪衍生物对中枢神经系统具有活性，如抗焦虑活性和抗惊厥活性。某种哌嗪衍生物的具有钙调蛋白抑制活性。吲唑衍生物是一类重要的杂环化合物，因其具有广泛的生物活性，已成为药学领域的研究热点。钙调蛋白(CaM)是在各种植物、动物和部分微生物中存在的一种胞质溶胶蛋白,它是一种对动、植、部分微生物的生长和发育都很重要的调控蛋白。在所有真核细胞中,CaM作为Ca2+的多功能受体蛋白调节生物体许多重要的生理功能。下面介绍一下钙调蛋白所起的作用：众所周知，兴奋性神经递质对于神经细胞具有非常强烈的兴奋性，有实验报道称直接将一定量的谷氨酸和天门冬氨酸注入动物大脑，可以很明显的引起惊厥反应。惊厥发生后兴奋性神经递质就会通过突触反射大量释放到突触间隙，引起突触间隙的Ca2+过量流入到神经细胞内，由于Ca2+具有很好的兴奋功能，所以在突触后细胞中可以引起细胞内产生大量的生物酶，导致DNA损伤及神经元迟发性损坏。Ca2+与CaM如果通过某种键合方式连接，一旦它们结合一起，就会通过调节酶的作用引发一系列的突触反应使神经的兴奋性增强，在这种情况下很大可能会引起一些脑源性疾病，例如癫痫。3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑二盐酸化合物晶体是有制药学用途的水合物，这种化合物具有很高的贮藏稳定性，可以在高温高湿条件下存放较长时间，并且这种物质有特定的X-射线衍射特征，另外此哌嗪衍生物有抑制携钙素的功能。此产物作为吲唑的衍生物拥有控制像焦虑、癫痫以及类似病状中枢神经行为。3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑二盐酸化合物是一个新的化学分子，这个化合物和分子盐化合物被报道出具有很强的抑制功能，同样的在大脑失调的实验动物身上具有表现出很好的大脑神经保护功能。因此，这个化合物被认为是一个用于防治和治疗由于过度的钙活动和由于局部大脑缺血、大脑退化、创伤性脱水、药物中毒和缺氧等导致的大脑神经失调病症，是一种药效很好的治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂，故对其新型合成方法的研究极富有意义。该3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑二盐酸化合物的结构式为：
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法，其特征在于具体步骤为：(1)3,4-二甲氧基苯酚和N-氯琥珀酰亚胺(NCS)溶于溶剂乙腈中，然后在三甲基氯硅烷(TMSCl)的催化作用下反应得到2-溴-4,5-二甲氧基-苯酚；(2)2-溴-4,5-二甲氧基-苯酚和六甲基二硅氧烷在四氢呋喃中于70℃反应，冷却至室温后蒸除溶剂，加入四氢呋喃后降温至-100℃滴加正丁基锂环己烷溶液，然后于-100～-82℃反应30min，再加入三氟甲磺酸酐继续反应，反应温度升至-80℃时加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，萃取，浓缩后得到4,5-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯；(3)4,5-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯与重氮乙酸乙酯溶于溶剂四氢呋喃中，降温至-65℃滴加四丁基氟化铵(TBAF)，滴加完后升至室温反应得到5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯；(4)4-(羟甲基)咪唑盐酸盐溶于溶剂DMF中，再加入三乙胺，滴加溶有氯三苯甲烷的DMF溶液，氮气保护下反应，反应完全后加入到冰水中，过滤，用冷的二恶烷冲洗滤饼，将滤饼在真空干燥箱中干燥得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基-甲醇，将得到的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基-甲醇加入到吡啶中，再分批加入亚硫酰氯，氮气保护下反应，反应完全后经水洗，萃取，浓缩得到4-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑；(5)5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和甲醇锂加入到DMSO中，再滴加或分批加入溶有4-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑的DMSO溶液，于室温反应，反应完全后用饱和氯化铵溶液淬灭，再经过萃取，分层，浓缩和重结晶得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲酸基乙酯-1H-吲唑；(6)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲酸基乙酯-1H-吲唑加入到四氢呋喃中，降温至0℃滴加溶有二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的四氢呋喃溶液，于0℃反应将酯基还原为羟基得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲基羟基-1H-吲唑；(7)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲基羟基-1H-吲唑在氯化亚砜作用下于0℃反应得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲基氯-1H-吲唑；(8)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲基氯-1H-吲唑在氰化钾作用下反应得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙腈基-1H-吲唑；(9)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙腈基-1H-吲唑在氢氧化钠作用下腈基水解后酸化得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙酸-1H-吲唑；(10)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙酸-1H-吲唑加入到二氯甲烷中，再加入2,2-二吡啶基二硫和三苯基膦，于室温反应20min后滴加溶有4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪的二氯甲烷溶液，于室温继续反应得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙酰基4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1H-吲唑；(11)5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-乙酰基4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1H-吲唑在甲硼烷的作用下脱去羰基得到3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑；(12)3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑与盐酸成盐得到目标产物3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑二盐酸。本专利技术所述的用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成路线为：本专利技术的合成方法操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好，为钙调蛋白抑制剂3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯)-1-哌嗪]乙烷基-5,6-二甲氧基-1-(4-咪唑甲基)-1H-吲唑二盐酸化合物的合成提供了一条有效的合成途径。具体实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法，其特征在于具体步骤为：（1）3,4‑二甲氧基苯酚和N‑氯琥珀酰亚胺溶于溶剂乙腈中，然后在三甲基氯硅烷的催化作用下反应得到2‑溴‑4,5‑二甲氧基‑苯酚；（2）2‑溴‑4,5‑二甲氧基‑苯酚和六甲基二硅氧烷在四氢呋喃中于70℃反应，冷却至室温后蒸除溶剂，加入四氢呋喃后降温至‑100℃滴加正丁基锂环己烷溶液，然后于‑100~‑82℃反应30min，再加入三氟甲磺酸酐继续反应，反应温度升至‑80℃时加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，萃取，浓缩后得到4,5‑二甲基‑2‑（三甲基甲硅烷基）苯基三氟甲磺酸酯；（3）4,5‑二甲基‑2‑（三甲基甲硅烷基）苯基三氟甲磺酸酯与重氮乙酸乙酯溶于溶剂四氢呋喃中，降温至‑65℃滴加四丁基氟化铵，滴加完后升至室温反应得到5,6‑二甲氧基‑1H‑吲唑‑3‑甲酸乙酯；（4）4‑（羟甲基）咪唑盐酸盐溶于溶剂DMF中，再加入三乙胺，滴加溶有氯三苯甲烷的DMF溶液，氮气保护下反应，反应完全后加入到冰水中，过滤，用冷的二恶烷冲洗滤饼，将滤饼在真空干燥箱中干燥得到1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑4‑基‑甲醇，将得到的1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑4‑基‑甲醇加入到吡啶中，再分批加入亚硫酰氯，氮气保护下反应，反应完全后经水洗，萃取，浓缩得到4‑（氯甲基）‑1‑三苯甲基‑1H‑咪唑；（5）5,6‑二甲氧基‑1H‑吲唑‑3‑甲酸乙酯和甲醇锂加入到DMSO中，再滴加或分批加入溶有4‑（氯甲基）‑1‑三苯甲基‑1H‑咪唑的DMSO溶液，于室温反应，反应完全后用饱和氯化铵溶液淬灭，再经过萃取，分层，浓缩和重结晶得到5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑甲酸基乙酯‑1H‑吲唑；（6）5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑甲酸基乙酯‑1H‑吲唑加入到四氢呋喃中，降温至0℃滴加溶有二氢双(2‑甲氧乙氧基)铝酸钠的四氢呋喃溶液，于0℃反应将酯基还原为羟基得到5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑甲基羟基‑1H‑吲唑；（7）5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑甲基羟基‑1H‑吲唑在氯化亚砜作用下于0℃反应得到5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑甲基氯‑1H‑吲唑；（8）5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑甲基氯‑1H‑吲唑在氰化钾作用下反应得到5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑乙腈基‑1H‑吲唑；（9）5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑乙腈基‑1H‑吲唑在氢氧化钠作用下腈基水解后酸化得到5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑乙酸‑1H‑吲唑；（10）5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑乙酸‑1H‑吲唑加入到二氯甲烷中，再加入2,2‑二吡啶基二硫和三苯基膦，于室温反应20min后滴加溶有4‑(3‑氯‑2‑甲基苯基)哌嗪的二氯甲烷溶液，于室温继续反应得到5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑乙酰基4‑(3‑氯‑2‑甲基苯基)哌嗪‑1H‑吲唑；（11）5,6‑二甲氧基‑1‑(1‑三苯甲基‑4‑咪唑基)甲基‑3‑乙酰基4‑(3‑氯‑2‑甲基苯基)哌嗪‑1H‑吲唑在甲硼烷的作用下脱去羰基得到3‑[2‑[4‑(3‑氯‑2‑甲基苯)‑1‑哌嗪]乙烷基‑5,6‑二甲氧基‑1‑(4‑咪唑甲基)‑1...

【技术特征摘要】
1.用于治疗脑源性疾病的钙调蛋白抑制剂的合成方法，其特征在于具体步骤为：（1）3,4-二甲氧基苯酚和N-氯琥珀酰亚胺溶于溶剂乙腈中，然后在三甲基氯硅烷的催化作用下反应得到2-溴-4,5-二甲氧基-苯酚；（2）2-溴-4,5-二甲氧基-苯酚和六甲基二硅氧烷在四氢呋喃中于70℃反应，冷却至室温后蒸除溶剂，加入四氢呋喃后降温至-100℃滴加正丁基锂环己烷溶液，然后于-100~-82℃反应30min，再加入三氟甲磺酸酐继续反应，反应温度升至-80℃时加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，萃取，浓缩后得到4,5-二甲基-2-（三甲基甲硅烷基）苯基三氟甲磺酸酯；（3）4,5-二甲基-2-（三甲基甲硅烷基）苯基三氟甲磺酸酯与重氮乙酸乙酯溶于溶剂四氢呋喃中，降温至-65℃滴加四丁基氟化铵，滴加完后升至室温反应得到5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯；（4）4-（羟甲基）咪唑盐酸盐溶于溶剂DMF中，再加入三乙胺，滴加溶有氯三苯甲烷的DMF溶液，氮气保护下反应，反应完全后加入到冰水中，过滤，用冷的二恶烷冲洗滤饼，将滤饼在真空干燥箱中干燥得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基-甲醇，将得到的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基-甲醇加入到吡啶中，再分批加入亚硫酰氯，氮气保护下反应，反应完全后经水洗，萃取，浓缩得到4-（氯甲基）-1-三苯甲基-1H-咪唑；（5）5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和甲醇锂加入到DMSO中，再滴加或分批加入溶有4-（氯甲基）-1-三苯甲基-1H-咪唑的DMSO溶液，于室温反应，反应完全后用饱和氯化铵溶液淬灭，再经过萃取，分层，浓缩和重结晶得到5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲酸基乙酯-1H-吲唑；（6）5,6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-甲酸基乙酯-1H-吲唑加入到四氢呋喃中，降温至0℃滴加溶有二氢双(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛龙飞，马春华，姜玉钦，徐桂清，李伟，丁清杰，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41