烟酸中间体的多晶形物制造技术

本发明专利技术提供了化合物(II)、(III)和(IV)的晶形及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包括伐尼克兰(varenicline)游离石威在内的在酒石酸伐 尼克兰(varenicline tartrate)的制备过程中使用的中间体的晶形。
技术介绍
酒石酸伐尼克兰(V)是FDA核准的用于辅助戒烟的药物。化合物 I-IV是化合物V的合成过程的中间体。<formula>formula see original document page 4</formula>在美国专利6,890,925中已经分离并表征了酒石酸伐尼克兰(V)。 在美国专利6,410,550中已经分离和一般性地表征了中间体(I、II和m) 及伐尼克兰游离碱(IV)。本文将这些专利的公开内容引入作为参考。中间体化合物I是已知的，并且鉴定为<table>table see original document page 4</column></row><table>中间体化合物II是已知的，并且鉴定为CAS名称2,3，4，5画四氬-7,8-二硝 基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚曱基 -lH-3-苯并氮杂卓CAS编号230615-59-5分子式C13H1()F3N305分子量345.23中间体化合物m是已知的，并且鉴定为中间体化合物IV—一伐尼克兰游离碱是已知的，并且鉴定为:<table>table see original document page 5</column></row><table>已经发现，分离的式II和III的化合物及式IV的化合物(伐尼克兰游离碱)以先前未被合成、分离甚至表征过的晶形状态存在。大体上，本专利技术包括化合物n、 in和iv的以前未知且未被表征 的晶形，这些晶形是单独的和/或彼此结合或与先前分离但未被表征的CAS名称7,8,9,10-四氬-8-(三氟 乙酰基)-6,10-亚曱基-6H-吡。秦并 苯并氮杂卓CAS编号230615-70-0分子式C15H12F3N30分子量307.27晶形相结合的。就已经测定者而言，起始物料化合物i仅表征为一种晶形，但已发现化合物n、 m和iv各自以至少两种不同晶形(化合物 ii和in)或至少四种不同晶形(化合物iv)存在。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供中间体化合物i-iv的晶形。本专利技术的另一目的是提供先前未被合成、分离或表征过的中间体化合物n、 in和iv的晶形。本专利技术的另 一 目的是提供下述晶形 一 一所述晶形为基本上纯的形式，和/或为与由现有技术方法所固有地制得但未表征为分离的晶形的晶形的混合物形式。本专利技术的另 一 目的是提供生产这类具有特定鉴定特征(specific characterization identification)的晶形的方法。本专利技术的另 一 目的是提供一种组合物，所述组合物包括适于对人 类受试对象给药的基本上纯的C型伐尼克兰游离碱，所述基本上纯的 C型伐尼克兰游离碱包括低于伐尼克兰总重的2重量％的N-曱酰基伐 尼克兰加合物和低于伐尼克兰总重的2重量％的N-羧基伐尼克兰加合 物。本专利技术的另 一 目的是提供一种透皮贴剂形式的伐尼克兰组合物， 其中所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱是颗粒悬浮物。本专利技术的另 一 目的是提供一种形成适于对人类受试对象给药的基 本上纯的C型伐尼克兰游离碱的方法，所述基本上纯的C型伐尼克兰 游离碱包括a)低于2重量。/。的N-曱酰基伐尼克兰；和b)低于2重 量％的N-羧基伐尼克兰加合物，所述方法包括将伐尼克兰从包含有机 非氯化溶剂的结晶溶剂或溶剂组合中结晶的步骤。本专利技术的另一目的是提供一种方法，其中用于分离基本上纯的C 型伐尼克兰游离碱的结晶溶剂或溶剂组合包括有机非氯化溶剂。本专利技术的另一目的是提供一种方法，其中所述非氯化溶剂或溶剂 组合选自曱苯、二曱苯、己烷、环己烷、庚烷、正庚烷、辛烷、壬烷 和癸烷。本专利技术的另一目的是提供一种方法，该方法还包括添加晶种(seedig)以制备基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的较小尺寸的颗粒的 步骤。通过以下讨论和附图可更清楚地了解本专利技术的这些及其它目的、 特征和优点。附图说明图1是A型的化合物I的X射线粉末衍射图； 图2a和2b分别是A型和B型的化合物II的X射线粉末衍射图； 图3a和3b分别是A型和A + B型的化合物III的X射线粉末衍 射图4是A型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的X射线粉末衍射图； 图5是制备C型的化合物IV (伐尼克兰游离碱)的方法流程； 图6a、 6b、 6c和6d是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的X射 线粉末衍射图7是D型的化合物IV (伐尼克兰游离碱)的计算X射线粉末衍 射图8是E型的化合物IV (伐尼克兰游离碱)的X射线粉末衍射图9是C型的化合物IV (伐尼克兰游离碱)的FT-IR ATR图镨；图10是C型的化合物IV (伐尼克兰游离碱)的FT-拉曼图谱；图11是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的13CCPMAS图谱；图12是N-羧基伐尼克兰加合物的X射线粉末衍射图13是N-羧基伐尼克兰加合物的FT-拉曼图谱；图14是N-曱酰基伐尼克兰的计算X射线粉末衍射图。具体实施方式 化合物I的晶形就已经测定者而言，化合物I仅表征为一种晶形，即A型。图1 中提供了 A型的化合物I的X射线粉末衍射图。该X射线粉末衍射图4吏用CuK a辐射由Siemens D5000 4汙射计产 生。该设备装配有线性聚焦的X射线管。管电压和安培数分别设定为 40 kV和30 mA。发散和散射狭缝设定为1 mm，且接收狭缝设定为0.6 mm。使用Sol-X能量色散X-射线探测仪来检测衍射的CuKal辐射(x =1.54056 A)。使用02e连续扫描以2.4。20/min (1 sec/0.04。20步)的速 度从30。 20扫描到40。 2e。分析氧化铝标准物(NIST标准参考物质1976) 以核查仪器校准。使用BRUKER AXS DIFFRAC PLUS软件2.0版来 收集和分析数据。通过将样品置于石英支架'中来制备用于分析的样品。 通过载玻片或等同物来挤压样品粉末，以确保随机表面和适当的样品 高度。随后将样品支架置于Bmker设备中，并使用以上给定的设备参 数来收集粉末的X射线衍射图案。与这种X射线粉末衍射分析相关的 测量差异源于多种因素，包括(a)样品制备中的误差(如样品高度)， (b)设备误差，(c)校准误差，(d)操作者误差(包括确定峰位置时存在 的那些误差)，以及(e)材料的特性(如优先取向的误差)。校准误差和 样品高度误差经常导致所有峰在同一方向上的位移。当使用平面支架 时，样品高度的小差异会导致X射线粉末衍射峰位置的大偏移。系统 性研究表明，1 mm的样品高度差异会导致高达1。 2-0的峰位移(Chen 等,J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001， 26， 63)。可以从 X射线衍射图上识别出这些位移，并通过对该位移进行补偿(对所有峰 的位置值应用系统修正因子)或者重新校准所用设备来消除。如上所 述，可以通过应用系统修正因子来矫正各设备的检测结果中的差异， 从而使峰位置达成一致。化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含适于对人类受试对象给药的基本上纯的Ｃ型伐尼克兰游离碱的组合物，其中所述基本上纯的Ｃ型伐尼克兰游离碱包括：　ａ）低于伐尼克兰总重的２重量％的第一杂质Ｎ－甲酰基伐尼克兰，和　ｂ）低于伐尼克兰总重的２重量％的第二杂质Ｎ－羧基伐 尼克兰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯·J·M·艾伦，梅利莎·J·卡斯蒂尔，戴维·B·戴蒙，特拉维斯·L·休斯敦，利恩·H·科兹特基，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US