高纯度取代喹喔啉的制备制造技术

本发明专利技术涉及一种通过相应双苯胺的环化制备取代喹喔啉Ⅰ的改进方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种通过相应双苯胺的环化制备取代喹喔啉的改进方 法。取代喹喔啉是制备芳基稠合氮杂多环化合物的有效中间体。
技术介绍
美国专利第6,410,550号中公开了某些芳基稠合氮杂多环化合物的 合成、组合物和使用方法，其包括通过将相应双苯胺用含水乙二醛环 化而形成取代喹喔啉。为了得到更节约成本的方法和更高品质用于人 类消费的产品，需要本专利技术的产品纯度方面的改进。WO02/092089公开了一种具有下式的芳基稠合氮杂多环化合物的 L-酒石酸盐多晶型物的制备。前述专利以其全部内容在此弓I入作为参考。
技术实现思路
本专利技术的方法在于提供一种纯度提高的选择性芳基稠合氮杂多环 化合物的制备方法。本专利技术提供一种含有式II的化学部分的化合物的制备方法，该方法包括在质子溶剂中，将含有式III的化学部分的化合物用含 水乙二醛环化， <formula>formula see original document page 6</formula>含有式III的化学部分的化合物通过在固体氢化催化剂的存在下 在质子溶剂中将含有式IV的化学部分的化合物氢化而制备。<formula>formula see original document page 6</formula>在本专利技术的优选实施方式中，提供一种从下式的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>制备具有下式的化合物的方法，其中Q是氮保护基。质子溶剂是与可混溶的有机溶剂，其包括，例如，具有1至5个碳原子的脂肪醇、四氢呋喃和二甲基甲酰胺，并任选地与水混合。优选地，溶剂是CrCs醇。更优选地，溶剂由大约80 wt。/。异丙醇和大约 20 wt。/。水构成。氢化催化剂是固体载体上的VIII族过渡金属。在优选的实施方式 中，催化剂是钯/碳、钯/氧化铝或钯/聚合载体。最优选地，催化剂是 5%的钯/碳。在另一个优选的实施方式中，含水乙二醛由大约5 wt。/。至大约20 wto/。的乙二醛和大约80 wt。/。至大约95 wt。/。的水构成。在优选的实施方式中，固体氢化催化剂的存在水平为式IV的化合 物的大约2wt。/。至大约5 wt%，优选大约3wt。/。。在优选的实施方式中，通过过滤将固体氢化催化剂从式m的化合物的质子溶剂溶液中分离。Q是氮保护基。优选地，Q是三氟乙酰基、乙酰基或叔丁氧羰基。 最优选地，Q是三氟乙酰基。在本专利技术的另一个实施方式中，提供一种式I的化合物或其药物 上可接受的盐的制备方法，其包括下列步骤(a)在有效形成相应双苯胺化合物的条件下，在氢化催化剂的存 在下，将下式的二硝基化合物用氢还原，其中Q是氮保护基。(b) 将步骤(a)中形成的双苯胺化合物用含水乙二醛环化，以 形成相应的喹喔啉；(c) 通过在非氯化溶剂中将步骤(b)中形成的喹喔啉用碱水解， 除去氮保护基Q;以及(d) 从步骤(c)的产物中分离游离碱形式的式I的化合物；或者， 任选地分离成药物上可接受的盐；其中步骤(a)和(b)在质子溶剂中进行。步骤(a)和(b)中的质子溶剂是任选与水混合的与水混溶的有 机溶剂。优选地，溶剂是C,-C5醇。最优选地，溶剂由大约80 wt。/。的 异丙醇和大约20 wt。/。的水构成。 氢化催化剂是固体载体上的VIII族过渡金属。在优选的实施方式 中，催化剂由钯/碳、钯/氧化铝或钯/聚合载体组成。最优选地，催化剂 是5%的钯/碳。在优选的实施方式中，环化步骤(上述b)在大约-l(TC至大约20°C 的温度范围内进行；最优选地，温度为大约0。C至大约15°C，含水乙 二醛由大约5 wt。/。至大约15 wt。/。的乙二醛和大约85 wt。/。至大约95 wt% 的水组成。pH保持在大约6至大约8的范围内。在本专利技术的另一个实施方式中，通过在反应混合物中存在缓冲剂 或者在适当碱的溶液中定量投料，控制上述pH在大约7以上，使环化 歩骤(上述b)在碱性条件下进行。适当的缓冲剂包括，但不限于I族 和II族金属碱和弱酸的盐。优选的缓冲剂包括NaHC03、 Na2C03、以 及Na2HP04和NaH2P04的混合物；最优选缓冲剂为NaHC03。优选地， 缓冲剂的存在量为大约0.005当量至大约0.20当量；最优选地，其量 为大约O.Ol当量。另外可选地，在一些情况下，可以通过选择缓冲性 天然高的水，例如来自碳酸钙沉积物或类似物天然高的当地井里的硬 水，提供本专利技术使用的缓冲剂。在优选的实施方式中，氮保护基Q是三氟乙酰基。在步骤(d)中，优选的盐是L-酒石酸盐。在步骤(c)中，非氯化溶剂优选为甲苯，碱优选为氢氧化钠。本专利技术还涉及式V的化合物，其含有最多大约500 ppm的式VIII 的化合物。为方便起见，此处汇集了本说明书、实施例和权利要求中使用的 某些术语。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语的含义与 本专利技术所属
普通技术人员所通常理解的含义相同。如本文所用，术语"环化"是指直链或支链化学部分或取代的环 部分被转化成新的环部分的化学反应。如本文所用，术语"缓冲剂"是指当溶解在例如水的适当溶剂中 时提供含有弱酸及其共轭碱的溶液的化学化合物或化学化合物的混合 物，其中所述溶液的pH在加入酸或碱时仅轻微改变。具体实施例方式下列路线1说明了本专利技术的具体例子，其中制备了纯度和产率均 很高的式I的芳基稠合氮杂多环化合物。路线图V如美国专利第6,410,550所公开的那样，现有的将式VII的化合物 转化成式V的化合物的尝试使用了 40%的含水乙二醛或亚硫酸氢钠和 乙烷二酮的加成加合物。这些反应需要某种纯化步骤。本专利技术的专利技术者非常出乎意料地发现，通过引入下述的新的反应 条件和方法，可以显著增加从路线1所示的一系列步骤获得的最终产 物的总纯度。本专利技术所使用的选择性反应条件的另外的例子包括如下，这些例 子增加了根据路线1所获得的最终产物的总纯度1.将路线1中40%的含水乙二醛稀释成浓度为大约5%至大约 20%。2. 通过加入缓冲剂，在环化步骤中将pH保持在7以上。3. 路线1中的反应温度选自大约-l(TC至大约2(TC。4. 在路线1的环化步骤之前，通过过滤有效去除氢化催化剂。 如下面路线2所示，式VII的化合物是式I的芳基稠合氮杂多环化合物及其药物上可接受的酸式盐的前体(precursor)。优选酸式盐是L-酒石酸酸式盐。如本文所述，式I的化合物可用于治疗中枢神经系统障碍。 通过本领域公知的方法除去氮保护基Q，例如，在水和与水不混溶的有机溶剂(包括例如甲苯或二氯甲烷)的溶剂混合物中与碱一起加热。最优选地，碱为氢氧化钠，有机溶剂为甲苯。任选地，通过用活性炭处理VII的甲醇溶液来除去有色杂质。路线2NVII I其中Q如上所述。在根据路线1实施本专利技术时，形成了式VIII的化合物。不拘泥于 任何特定理论，相信通过避免路线1步骤2中的副反应能使VIII的形 成最小化。COCF.因此，异丙醇比甲醇更优选。而且，应当避免某些形式的碳。不 希望的碳形式的例子包括，但不限于，氢化催化剂中使用的碳载体、 以及通常用作纯化和脱色剂的活性炭。式I的化合物及其药物上可接受的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如下的化合物的制备方法：＊＊＊Ⅰ所述方法包括（ａ）在质子性醇溶剂中将结构如下的化合物用含水乙二醛环化，＊＊＊Ⅵ形成相应的喹喔啉，其中Ｑ是氮保护基团；和（ｂ）通过在非氯化溶剂中将步骤（ａ）中形成的喹喔啉用碱水解，除去氮保护基Ｑ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：FR布施，JM霍金斯，LG穆斯塔吉斯，TG小西奈，TJN沃森，GJ威兹伯，
申请(专利权)人：辉瑞产品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]