本发明专利技术涉及分别制备式Ⅰ或Ⅳ的新的取代的卤代芳烃化合物的新方法，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｘ和Ｙ如本文所定义，该方法包括在式Ⅲ的羰基反应物（其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如本文所定义）的存在下，通过有机锂化合物对式Ⅱ或Ⅴ的二卤代芳烃分别进行新的和有效的选择性单锂化。在本发明专利技术的方法中，新形成的锂化卤代芳烃被羰基反应物在原位连续淬灭，以形成所述的取代的卤代芳烃。该方法适合分批式或连续流动系统。由本发明专利技术的方法制成的取代的卤代芳烃，可用作制备Ｎ－芳基和Ｎ－杂芳基取代的药学活性化合物的中间体，所述的药学活性化合物包括５－羟色胺１（５－ＨＴ↓［１］）受体的选择性拮抗剂、逆激动剂和部分激动剂，其可用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、强迫症（ＯＣＤ）和对５－ＨＴ↓［１］激动剂或拮抗剂有适应症的其他疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备新的取代的卤代芳烃化合物的新方法，该方法包括在可烯醇化的羰基反应物的存在下，通过有机锂化合物对二卤代芳烃进行新的和高效选择性的单锂化。在本专利技术的方法中，刚形成的锂化卤代芳烃立即在原位被羰基反应物淬火以形成所述的取代的卤代芳烃。本专利技术的方法在更高的温度和更高的浓度下操作，比常规的方法效率更高，在常规方法中首先形成芳基锂，再在随后的步骤中添加羰基反应物。在实践中，一步法可获得高产量的取代的卤代芳烃，因为有机锂化合物对羰基反应物的竞争性加成作用和芳烃发生双取代的程度很小。
技术介绍
H.-G.Schmalz(CPC-User Forum，Frankfurt/Main，Germany，December 3，2003；Cambridge Healthtech Institute，Eleventh AnnualAdvancing Library Design and Organic Synthesis，La Jolla，CA，February25，2004)描述了一种原位淬火(ISQ)方案，其中正丁基锂在分批(batch)和流动(flow)条件下，加入至预先形成的溴代芳烃和酮的混合物中。该方案需要空间阻碍的、不可烯醇化的酮或为烯醇化底物使用叔丁基锂和低温(-78℃)。美国公布申请第20020016470A1号和X.Wang等人，TetrahedronLett.，414335(2000)均描述了2，5-二溴吡啶和正丁基锂的反应，如果溶剂是甲苯则可选择性地在2-位锂化，如果溶剂是四氢呋喃则可选择性地在5-位锂化。锂化作用和淬火在-50℃至-78℃的温度下连续进行。底物在溶液中的浓度为0.085M-0.28M，尽管在0.28M时试剂和产物不能完全溶解。W.Li等人，J.Org.Chem.，675394(2002)描述了一种正丁基锂原位淬火方案，用于从例如3-溴吡啶的底物和硼酸盐(硼酸盐是不可烯醇化的)的反应制备芳基硼酸。F.D.Therkelsen等人，Org.Lett.，61991(2004)详细描述了Barbier型方案(原位淬火)，用于4-卤代嘧啶的金属化和使用例如醛的亲电子试剂进行原位淬火。使用的金属化试剂为镁酸根型络合物(atecomplexes)或丁基锂。镁“酸根型”络合物在低温(-76℃)和0℃都可有效地工作。但使用正丁基锂，反应仅在-76℃下工作，在0℃下没有观察到所需的产物。另外，使用任一种金属化试剂，采用酮作为亲电子试剂在原位淬火(Barbier)条件下不工作。PCT国际申请WO 01/90072 A1描述了使用有机镁(Grignard)试剂对卤代杂芳香胺化合物进行金属化。该申请教导，2，5-二溴吡啶在低温和高度稀释条件下的锂化(其选择性取决于反应时间)并不适合大规模合成。本专利技术描述了一种原位淬火方案，其中正丁基锂在分批和流动条件下加入至预先形成的二卤代芳烃和酮(包括可烯醇化的酮)的混合物中，从而在非低温的温度下和相对高的底物浓度下选择性地形成单取代的卤代芳烃。通过本专利技术的方法产生的取代的卤代芳烃，可用作制备N-芳基和N-杂芳基取代的药学活性化合物的中间体，所述的药学活性化合物包括5-羟色胺1(5-HT1)受体的选择性拮抗剂、逆激动剂和部分激动剂，其可用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、强迫症(OCD)和对5-HT1激动剂或拮抗剂有适应症的其他疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及制备具有如下结构的式I化合物的方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环可任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R3、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Z；其中Y是N；该方法包括(a)优选在如甲苯之类的非配位溶剂中，形成具有如下结构的式II化合物 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；和具有如下结构的式III化合物的混合物 其中R1和R2如上所限定；(b)用(C1-C8)烷基锂化合物处理步骤(a)中形成的混合物；和(c)用质子供体淬灭(b)中形成的混合物以形成式I的化合物。在另一方而，本专利技术涉及制备具有如下结构的式I化合物的连续流动式方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环可任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R3、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备具有如下结构的式Ⅰ化合物的方法：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］单独选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基－、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基－（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环烷基－、芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、杂芳基、杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是５至７元杂芳基环，所述杂芳基环中含有１至４个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们附着的碳原子一起形成４至８元环烷基环，其中所述的环烷基环任选被选自下面的１至３个取代基取代：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基－、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环烷基－、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环烷氧基－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基－（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环烷基－、芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、杂芳基、杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是５至７元杂芳基环，所述杂芳基环中含有１至４个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］单独选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基－、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环烷基－、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环烷氧基－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基－（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环烷基－、芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、杂芳基、和杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是５至７元杂芳基环，所述杂芳基环中含有１至４个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中Ｘ是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Ｚ；其中Ｙ是Ｎ；所述方法包括：（ａ）在非配位反应惰性溶剂中，形成式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的混合物，式Ⅱ化合物具有如下结构：＊＊＊其中Ｚ是Ｂｒ或Ｉ；且Ｘ、Ｙ、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如上所限定；式Ⅲ化合物具有如下结构：＊＊＊其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JL拉瑟福德，JM霍金斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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