用于治疗神经变性疾病的磺酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、ｍ及ｎ如定义。式（Ⅰ）的化合物具有抑制Ａβ－肽产生的活性。本发明专利技术也涉及用于治疗哺乳动物中病症和疾病（例如神经变性和／或神经学病症，如阿兹海默氏病）的药物组合物及方法，其包括式（Ⅰ）的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗包括人类的哺乳动物中神经变性和/或神经学病症，诸如阿兹海默氏病。本专利技术也涉及抑制包括人类的哺乳动物中Aβ-肽的产生，Aβ-肽可有助于形成淀粉样蛋白质的神经学沉积物。更特别地，本专利技术涉及磺酰胺化合物，包括该等化合物的药物组合物及使用该等化合物的方法，意即用于治疗与Aβ-肽产生相关的神经变性和/或神经学病症，诸如阿兹海默氏病。
技术介绍
痴呆源于多种不同的病理过程。引起痴呆的最通常的病理过程为阿兹海默氏病(AD)、淀粉样脑血管病(CAA)及朊病毒介导的疾病。85岁以上的人群中将近一半感染AD，其为美国人群中增长最快的部分。因此，预计到下世纪中叶美国AD患者的数目将从约4百万增加至约1.4千万。AD的治疗通常由负责的家庭成员提供支持。在正常基础上的刺激记忆训练已显示延缓、但不停止的记忆丧失。少量药物，例如AriceptTM提供AD治疗。AD的特点是被称为淀粉样斑的细胞外不溶性沉积物在脑中累积，且于神经细胞中异常病变(称为神经元纤维缠结)。增加的斑形成与增加的AD危险相关联。事实上，淀粉样斑连同神经元纤维缠结的存在是AD病理确诊的基础。淀粉样斑的主要组份为淀粉样Aβ-肽，亦称为Aβ-肽，其由包括具有38、40、42或43个氨基酸的若干蛋白质组成，分别指定为Aβ1-38、Aβ1-40、Aβ1-42及Aβ1-43肽。认为Aβ-肽部分上是由于其活体外及活体内对神经元有毒而引起神经细胞破坏。Aβ-肽源自较大淀粉样前体蛋白质(APP蛋白质)，其由含有695、714、751或771个氨基酸的4个蛋白质组成，分别指定为APP695、APP714、APP751及APP771。据信蛋白酶通过裂解各种APP蛋白质中的特定氨基酸序列来产生Aβ-肽。由于蛋白酶产生的Aβ-肽由细胞分泌至细胞外环境中，因此蛋白酶被命名为″分泌酶″。该等分泌酶各自根据其进行的产生Aβ-肽的裂解来命名。形成Aβ-肽氨基末端的分泌酶称为β-分泌酶。形成Aβ-肽羧基末端的分泌酶称为γ-分泌酶。本专利技术涉及抑制Aβ-肽产生的新型化合物、包括该等化合物的药物组合物及使用该等化合物治疗神经变性和/或神经学病症的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及式I的化合物、或这些化合物的药学可接受的盐， 其中R1及R2各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羟烷基、-C2-C8羟烯基、-卤素、-CN、-NO2、-(CH2)qNC(＝O)R6、-(CH2)qC(＝O)OR5、-(CH2)qC(＝O)NR6R7、-(CH2)qNR6R7、-C3-C8环烷基及-C5-C8环烯基，其中R1及R2各自任选独立地被一至三个独立地选自-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-卤素及-OH的取代基取代；R3为各自如下所示的式II或式III的基团 其中B不存在或选自-C1-C8亚烷基及-C2-C4亚烯基；D选自-C1-C8烷基、-C3-C10环烷基、-(3-10元)杂环烷基和-(5-7元)杂芳基；X、Y及Z各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羟烷基、-C2-C8羟烯基、-卤素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-NHC(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-(CH2)q-SO2R9、-S(C1-C8烷基)、-C3-C8环烷基、-(CH2)q-((3-10元)杂环烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)杂芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中该X、Y和Z各自任选独立地被一至三个独立地选自-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、C1-C8羟烷基、-C2-C8羟烯基、卤素、-OH和-CN的取代基取代；且其中X、Y和Z的所述烷氧基取代基任选被一至三个独立地选自卤素(优选-F)的取代基取代；R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自-H、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C3-C10环烷基、-C5-C10环烯基、-C5-C13二环烷基、-C7-C13二环烯基、-(3-10元)杂环烷基、-C6-C14芳基及-(5-8元)杂芳基；其中NR6R7或NR7R8在各情况下可各自任选地形成-(3-8元)杂环烷基；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；q为0、1或2。式I的化合物可具有手性中心且因此可存在不同光学异构及非对映异构构型。本专利技术包括式I的化合物的所有对映体、非对映异构体及其它立体异构体、以及其外消旋化合物和外消旋混合物和立体异构体的其它混合物。式I的化合物的药学可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸构成的。例子包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐(xinafoate)。合适的碱盐是由形成无毒盐的碱构成的。例子包括但不限于铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、缓血酸胺和锌盐。酸和碱的半盐也可形成，例如，半硫酸盐和半钙盐。对于合适的盐的综述，参看Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。式I的化合物的药学可接受盐可以通过三种方法中的一种或多种制成(i)使式I的化合物与所需酸或碱反应；(ii)使用所需酸或碱，从式I的化合物的合适前体中去除酸-或碱-不稳定保护基，或使合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或(iii)通过与合适的酸或碱的反应或使用合适的离子交换柱，将式I的化合物的一种盐转化成另一种。所有三种反应通常都在溶液中进行。所得盐可以沉淀出并过滤收集，或者可以通过溶剂的蒸发进行回收。所得盐的电离程度可以从完全电离至几乎不电离不等。本专利技术的化合物可以在从完全无定形至完全结晶的固态状态的连续体中存在。术语“无定形”表示其中该材料在分子水平上无长距规则性，且视温度而定可展现固体或液体的物理特性的状态。通常该等材料不产生特殊X射线衍射图案，且虽然展现固体特性但是仍更正式地描述为液体。在加热时，出现以状态变化为特征的自固体至液体特性的变化，通常为二级(“玻璃转本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物、或其药学可接受的盐＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自－Ｈ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯氧基、－Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［８］羟烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］羟烯基、－卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基及－Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］环烯基，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自任选独立地被一至三个独立地选自－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－卤素及－ＯＨ的取代基取代；Ｒ↑［３］为各自如下所示的式Ⅱ或式Ⅲ的基团＊＊＊其中Ｂ不存在或选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］亚烷基及Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烯基；Ｄ选自－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、－Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［１０］环烷基、－（３－１０元）杂环烷基和－（５－７元）杂芳基；Ｘ、Ｙ及Ｚ各自独立地选自－Ｈ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯氧基、－Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［８］羟烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］羟烯基、－卤素、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（（３－１０元）杂环烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（（４－１０元）杂芳基）和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳氧基）；其中该Ｘ、Ｙ和Ｚ各自任选独立地被一至三个独立地选自－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、－Ｃ↓［１］－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA布罗德尼，KJ科夫曼，
申请(专利权)人：辉瑞产品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]