作为TAAR1调节剂的5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基和5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中····C····是‑CH2‑或‑CH2‑CH2‑；X是‑NH‑、‑C(O)NH‑或‑NHC(O)NH‑；Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式I的化合物其中----c-----是-CH2-或-CH2-CH2-；X是-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；R1是卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基取代的低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；-()-是-CH2-；n是0或1；m是0、1或2；或涉及其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。这些化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP0717037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本专利技术的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经传递介质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神作用物质滥用和进食障碍[8、9]。长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种拟基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种拟基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，暗示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。TA的调节异常显示有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意缺陷多动障碍、精神作用物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍和代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。使用的参考文献：1Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.于FundamentalNeuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)中，第193-234页，AcademicPress；2Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Researchandtreatmentapproachestodepression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；3Carlsson，A.等(2001)Interactionsbetweenmonoamines，glutamate，andGABAinschizophrenia：newevidence.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；4Tuite，P.和Riss，J.(2003)RecentdevelopmentsinthepharmacologicaltreatmentofParkinson’sdisease.ExpertOpin.Investig.Drugs12，1335-1352；5Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscienceofattention-deficit/hyperactivitydisorder：thesearchforendophenotypes.Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；6Usdin，Earl；Sandler，Merton；编辑，PsychopharmacologySeries，第1卷：TraceAminesandtheBrain.[ProceedingsofaStudyGroupatthe14thAnnualMeetingoftheAmericanCollegeofNeuropsychoparmacology，SanJuan，PuertoRico](1976)；7Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)ArenaissanceintraceaminesinspiredbyanovelGPCRfamily.TrendsinPharmacol.Sci.26，274-281；8Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Traceaminereceptorsastargetsfornoveltherapeutics：legend，mythandfact.Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；9Premont，R.T.等(2001)Followingthetraceofelusiveamines.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；10Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)Ahigh-affinity[3H]tryptaminebindingsiteinhumanbrain.Prog.BrainRes.106，285-291；11McCormack，J.K.等(1986)Autoradiographiclocalizationoftryptaminebindingsitesintheratanddogcentralnervoussystem.J.Neurosci.6，94-101；12Dyck，L.E.(1989)Releaseofsomeendog本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物其中‑‑‑‑C‑‑‑‑‑是‑CH2‑或‑CH2‑CH2‑；X是‑NH‑、‑C(O)NH‑或‑NHC(O)NH‑；Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；R1是卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基取代的低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；‑( )‑是‑CH2‑；n是0或1；m是0、1或2；或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.28 CN PCT/CN2014/0786441.式I的化合物其中----C-----是-CH2-或-CH2-CH2-；X是-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；R1是卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基取代的低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；-()-是-CH2-；n是0或1；m是0、1或2；或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH2-并且n是1。3.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中所述化合物是1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺3-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺4-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺6-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺2-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺5-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺3-异丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺3-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺5-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺6-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺4-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺2-乙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺2-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺3-异丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，或N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱塞佩·切切里，吉多·加利，胡逸民，罗杰·诺克罗斯，菲利普·普夫利格，沈宏，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH