碳环砜RORγ调节剂制造技术

本申请描述了式(I)的RORγ调节剂或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所有取代基在本申请中定义。本申请还提供包含它们的药物组合物。所述化合物和组合物可用于调节细胞中的RORγ活性的方法和治疗受试者的方法，所述受试者罹患其中受试者可从RORγ活性的调节中治疗性获益的疾病或病症例如自身免疫性和/或炎性病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2014年1月6日提交的美国临时申请61/923,911的权益，将其公开内容通过引用的方式整体并入本申请。
本申请涉及视黄素相关孤儿受体(retinoid-related orphan receptor)RORγ的调节剂和使用此类调节剂的方法。本申请所述化合物可具体用于诊断、预防或治疗多种人类和动物的疾病和病症。示例性病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
技术介绍
视黄素相关孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物过程包括器官发育、免疫力、代谢和昼夜节律中发挥重要作用。参见例如Dussault等人的Mech.Dev.(1998)vol.70,147-153；Andre等人的EMBO J.(1998)vol.17,3867-3877；Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；及Jetten的Nucl.Recept.Signal.(2009)vol.7,1-32。RORγ在若干组织包括胸腺、肾、肝和肌肉中表达。RORγ的两种同工型已被鉴定：RORγ1和RORγ2(也分别被称为RORγ和RORγt)。参见例如Hirose等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205,1976-1983；Oritz等人的Mol.Endocrinol.(1995)vol.9,1679-1691；及He等人的Immunity(1998)vol.9,797-806。RORγt的表达局限于淋巴细胞类型包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助(Th17)细胞、淋巴组织诱导物(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派伊尔淋巴集结的发育和对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化是必不可少的。参见例如Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Eberl等人的Nat.Immunol.(2004)vol.5,64-73；Ivanov等人的Semin.Immunol.(2007)vol.19,409-417；及Cua和Tato的Nat.Rev.Immunol.(2010)vol.10,479-489。由Th17细胞和其它RORγ+淋巴细胞产生的促炎细胞因子诸如IL-17A(也称作IL-17)、IL-17F和IL-22激活并引导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人的Semin.Immunol.(2007)vol.19:409-417；及Marks和Craft的Semin.Immunol.(2009)vol.21,164-171。RORγ直接调节IL-17转录且在小鼠中对RORγ的破坏减弱IL-17产生。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133。IL-17的失调产生已牵涉几种人类自身免疫性和炎性疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病(IBD)和哮喘。参见例如Lock等人的Nat.Med.(2002)vol.8,500-508；Tzartos等人的Am.J.Pathol.(2008)vol.172,146-155；Kotake等人的J.Clin.Invest.(1999)vol.103,1345-1352；Kirkham等人的Arthritis Rheum.(2006)vol.54,1122-1131；Lowes等人的J.Invest.Dermatol.(2008)vol.128,1207-1211；Leonardi等人的N.Engl.J.Med.(2012)vol.366,1190-1199；Fujino等人的Gut(2003)vol.52,65-70；Seiderer等人的Inflamm.Bowel Dis.(2008)vol.14,437-445；Wong等人的Clin.Exp.Immunol.(2001)vol.125,177-183；及Agache等人的Respir.Med.(2010)104:1131-1137。在这些疾病的鼠类模型中，通过中和抗体或对IL-17或IL-17受体进行遗传破坏抑制IL-17功能改善疾病过程或临床症状。参见例如Hu等人的Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。在小鼠中对RORγ的破坏也减弱自身免疫和炎症的动物模型中的疾病进展或严重性，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、由咪喹莫特诱导的牛皮癣、结肠炎和变应性气道疾病。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Yang等人的Immunity(2008)vol.28,29-39；Pantelyushin等人的J.Clin.Invest.(2012)vol.122,2252-2256；Leppkes等人的Gastroenterology(2009)vol.136,257-267；及Tilley等人的J.Immunol.(2007)vol.178,3208-3218。出于所有目的将该背景部分中的每篇参考文献通过引用的方式整体并入本申请。存在治疗各种炎性和自身免疫性疾病的治疗剂，但是这些治疗领域仍然存在明显未满足的医疗需要。鉴于IL-17在人类疾病中发挥作用及验证IL-17和RORγ作为鼠类疾病模型中的靶标，能够调节RORγt活性的化合物预期在多种免疫和炎性病症的治疗中提供治疗益处。
技术实现思路
在一个方面，本申请包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中所有取代基在本申请中定义。本申请包括其立体异构、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个方面，本申请包括药物组合物，其包含本申请所述式(I)化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在另一个方面，本申请包括拮抗细胞中的RORγ的方法，其包括使所述细胞与有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式或药学上可接受的盐接触。该方面可在体外或在体内进行。在另一个方面，本申请包括治疗罹患由RORγ调节的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。在另一个方面，本申请包括用于治疗受试者中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和/或癌症，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、药学上可接受的盐或药物组合物。具体实施方式在一个方面，本申请包括式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中A为3元、4元或5元环烷基或环烯基环；B为-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-12元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R1和R1’在每次出现时独立为氢、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rOR1b、-(CH2)rS(O)pR本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中A为3元、4元或5元环烷基或环烯基环；B为‑(CH2)r‑3‑14元碳环或‑(CH2)r‑5‑12元杂环，所述杂环包含碳原子及1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R1和R1’在每次出现时独立为氢、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、‑(CH2)rOR1b、‑(CH2)rS(O)pRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、取代有0‑3个R1a的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、取代有0‑3个Ra的C2‑6烯基、取代有0‑3个Ra的C2‑6炔基、取代有0‑3个Ra的‑(CH2)r‑3‑14元碳环或取代有0‑3个Ra的‑(CH2)r‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子及1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rS(O)pRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、取代有0‑3个Ra的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、取代有0‑3个Ra的C2‑6烯基、取代有0‑3个Ra的C2‑6炔基、取代有0‑3个Ra的‑(CH2)r‑3‑14元碳环或取代有0‑3个Ra的‑(CH2)r‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子及1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R1b在每次出现时独立为氢、CF3、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rS(O)pRb、‑(CH2)rC(O)R1d、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)R1c、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑(CH2)rNRbC(O)NR11R11、‑(CH2)rS(O)2NR11R11、‑(CH2)rNRbS(O)2Rc、取代有0‑2个Ra的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、取代有0‑3个Ra的‑(CH2)r‑3‑14元碳环或取代有0‑2个Ra的‑(CH2)r‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子及1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R2在每次出现时独立为氢、取代有0‑3个R2a的C1‑6烷基、＝CR2aR2a、取代有0‑3个R2a的C2‑6烯基、‑(CH2)rOR2b、‑(CH2)rC(O)R2b、‑(CH2)rC(O)OR2b、‑(CH2)rOC(O)OR2b、‑(CH2)rOC(O)NR11R11、‑(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNR2bC(O)R2c、‑(CH2)rNR2bC(O)OR2c、‑(CH2)rNR11R11、‑NR2bS(O)pRc、‑(CH2)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0‑3个R2a的‑(CH2)r‑3‑10元碳环或取代有0‑3个R2a的‑(CH2)r‑4‑10元杂环，所述杂环包含碳原子及1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0‑3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0‑3个R2a的3‑10元碳环或取代有0‑3个R2a的包含碳原子及1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3‑7元杂环；R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rS(O)pRb、‑(CH2)rC(O)Rb、‑(CH2)rC(O)ORb、‑(CH2)rOC(O)Rb、‑(CH2)rNR11R11、‑(CH2)rC(O)NR11R11、‑(CH2)rNRbC(O)Rc、‑(CH2)rNRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、取代有0‑3个Ra的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、取代有0‑3个Ra的C2‑6烯基、取代有0‑3个Ra的C2‑6炔基、取代有0‑3个Ra的‑(CH2)r‑3‑14元碳环或取代有0‑3个Ra的‑(CH2)r‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子及1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R2b在每次出现时独立为氢、CF3、‑(CH2)rORb、‑(C...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.06 US 61/923,9111.具有下式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中A为3元、4元或5元环烷基或环烯基环；B为-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-12元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R1和R1’在每次出现时独立为氢、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rOR1b、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R1b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R2在每次出现时独立为氢、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、＝CR2aR2a、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、-(CH2)rOR2b、-(CH2)rC(O)R2b、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)OR2b、-(CH2)rOC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)NR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNR2bC(O)R2c、-(CH2)rNR2bC(O)OR2c、-(CH2)rNR11R11、-NR2bS(O)pRc、-(CH2)rNR2bS(O)pNR11R11、取代有0-3个R2a的-(CH2)r-3-10元碳环或取代有0-3个R2a的-(CH2)r-4-10元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或一个R2与相邻碳上的R2一起组合形成取代有0-3个R2a的稠合环，其中所述稠合环选自取代有0-3个R2a的3-10元碳环或取代有0-3个R2a的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环；R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-2个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-10元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R2d在每次出现时独立为氢、取代有0-2个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基、取代有0-2个Ra的-(CH2)r-苯基或取代有0-3个Ra的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；R3选自氢、卤素、N3、CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rNR11R11、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基和取代有0-3个Ra的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-10元杂环，或一个R3与位于相邻原子上的另一个R3及与它们所连接的碳原子一起形成5-7元碳环或包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其各自任选取代有0-3个R3a；R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-10元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rd的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的-(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rd的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或一个R11与另一个R11及与它们所连接的氮原子一起组合形成取代有0-3个Rd的包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-12元杂环；Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Rf的C2-6烯基、取代有0-3个Rf的C2-6炔基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Rd的C2-6烯基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rd的-(CH2)r-6-10元碳环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-苯基，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-苯基；Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；或Rf在每次出现时独立为任选取代的-(CH2)r-包含碳原子及1-4个选自N、O和S(O)的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、CN、CF3、C1-6烷基和O(C1-6烷基)；q和n独立选自0、1、2和3；p为0、1或2；且r为0、1、2、3或4。2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中B为苯基环。3.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1’为卤素、CF3或C1-6烷基；且R1为氢、NH2、CF3、卤素、取代有0-3个R1a的C1-6烷基、-(CH2)rOR1b或取代有0-3个R1a的-(CH2)r-苯基。4.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基或取代有0-3个R3a的C3-10环烷基；R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14...

【专利技术属性】
技术研发人员：段敬武，T·G·M·达尔，江斌，陆忠辉，A·卡尔马卡尔，A·K·古普塔，C·A·魏格尔特，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US