作为RORγ调节剂的芳基和杂芳基醚化合物制造技术

本公开内容涉及作为类视色素相关的孤儿受体γt(RORγt)的调节剂具有活性的式(I)的化合物和其药学上可接受的盐，其中环A、环B、R、R2、R3、n和p如本文中定义。这些化合物阻止、抑制或遏制RORγt的作用，且因此可用于治疗RORγt介导的疾病、障碍、综合征或病症，例如、疼痛、炎症、COPD、哮喘、风湿样关节炎、结肠炎、多发性硬化、银屑病、神经变性疾病和癌症。

Aryl and diaryl ether compounds as modulators of ROR gamma

This disclosure relates to the retinoid related orphan receptor gamma (ROR gamma t t) modulators with activity type (I) compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the ring A, ring B, R, R2, R3, N and P as defined in this paper. These compounds inhibit or prevent and curb the ROR gamma t role, and therefore can be used for the treatment of ROR gamma t mediated diseases, disorders, syndrome or disease, for example, pain, inflammation, COPD, asthma, rheumatoid arthritis, colitis, multiple sclerosis, psoriasis, neurodegenerative diseases and cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2014年4月16日提交的印度临时申请号1376/MUM/2014、2014年8月22日提交的印度临时申请号2696/MUM/2014和2015年2月20日提交的印度临时申请号545/MUM/2015的权益，它们中的每一篇特此通过引用整体并入。
本专利申请涉及可用作类视色素相关的孤儿受体γt(RORγt)调节剂的芳基和杂芳基醚化合物。
技术介绍
类视色素相关的孤儿受体(ROR)是属于类固醇激素核受体超家族的转录因子。ROR家族由三个成员组成：RORα(RORα)、RORβ(RORβ)和RORγ(RORγ)，分别也被称作NR1F1、NR1F2和NR1F3(且每个分别由单独基因RORA、RORB和RORC编码)。ROR含有由大多数核受体共有的四个主要结构域：N-端A/B结构域、DNA-结合结构域、铰链结构域和配体结合结构域。每个ROR基因产生几种异形体，所述异形体仅差别在于它们的N-端A/B结构域。已经鉴别了RORγ的两种异形体RORγ1和RORγt(也被称作RORγ2)。RORγt是RORγ的一种截短形式，其缺少N-端前21个氨基酸，且排它地在淋巴样谱系细胞和胚胎淋巴组织诱导物中表达(Sun等人,Science,2000,288,2369-2372；Eberl等人,Nat Immunol.,2004,5:64-73)，不同于在多个组织(心脏、脑、肾、肺、肝和肌肉)中表达的RORγ。已经将RORγt鉴别为Thl7细胞分化的关键调节剂。Thl7细胞是产生IL-17和其它促炎性细胞因子的T辅助细胞的子集，且已经被证实在几种小鼠自身免疫性疾病模型中具有关键功能，所述模型包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA)。另外，还已经将Thl7细胞与多种人炎症性障碍和自身免疫障碍(包括多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病和哮喘)的病理学相关联(Jetten等人,Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Manel等人,Nat.Immunol.,2008,9,641-649)。慢性自身免疫疾病(包括多发性硬化和类风湿性关节炎)的发病机制源自对自体抗原的耐受性的破坏和浸润靶组织的自侵袭性效应T细胞的发展。研究已经证实，Thl7细胞是组织特异性的自身免疫中的炎症性过程的重要驱动器之一(Steinman等人,J.Exp.Med.,2008,205:1517-1522；Leung等人,Cell.Mol.Immunol.,20107:182-189)。Th17细胞在疾病过程中被活化，且负责募集其它炎症细胞类型，特别是嗜中性粒细胞，以介导靶组织中的病理学(Korn等人,Annu.Rev.Immunol.,2009,27:485-517)，并且已经证实RORγt在Thl7细胞的病原性应答中起关键作用(Ivanov等人,Cell,2006126:1121-1133)。RORγt缺陷型小鼠没有表现出Thl7细胞，并且也导致EAE的改善。小鼠结肠炎模型中RORγ的遗传破坏也会阻止结肠炎发展(Buonocore等人,Nature,2010,464:1371-1375)。RORγt在自身免疫疾病或炎性疾病的发病机制中的作用已经充分记载在文献中(Jetten等人,Adv.Dev.Biol.,2006,16:313-355；Meier等人.Immunity,2007,26:643-654；Aloisi等人,Nat.Rev.Immunol.,2006,6:205-217；Jager等人,J.Immunol.,2009,183:7169-7177；Serafmi等人,Brain Pathol.,2004,14:164-174；Magliozzi等人,Brain,2007,130:1089-1104；Barnes等人,Nat.Rev.Immunol.,2008,8:183-192)。另外，还证实RORγt在其它非-Thl7细胞(诸如肥大细胞)中起重要作用(Hueber等人,J Immunol.,2010,184:3336-3340)。还已经在NK T-细胞(Eberl等人,Nat.Immunol.,2004,5:64-73)和γ-δT-细胞(Sutton等人,Nat.Immunol.,2009,31:331-341；Louten等人,J Allergy Clin.Immunol.,2009,123:1004-1011)中报道了RORγt表达和Thl7-型细胞因子的分泌，从而提示RORγt在这些细胞中的重要功能。PCT公开号WO 2012/139775、WO 2012/027965、WO 2012/028100、WO 2012/100732、WO 2012/100734、WO2012/064744和WO 2013/171729公开了杂环化合物，其为类视色素相关的孤儿受体γ(RORγ)受体活性的调节剂。考虑到以上内容，需要新治疗剂，其调节RORγt的活性并从而提供新的治疗与RORγt的调节有关的疾病或病症的方法。本申请涉及化合物，其为RORγt受体的调节剂。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A是X1和X4可以相同或不同，各自独立地选自N、CH和CR1；环B选自苯基、吡啶基、苯并咪唑基、吲哚基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]噁二唑基；选自x、y和z代表连接点；R选自C1-8烷基和卤代C1-8烷基；每次出现的R1独立地选自卤素、氰基、羟基和C1-8烷基；每次出现的R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和4-氯-苯基；每次出现的R3独立地选自卤素、氰基、羟基和C1-4烷基；R4独立地选自氢、-(CH2)2N(CH3)2、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-8烷基；每次出现的R5独立地选自卤素、氰基、羟基和C1-8烷基；Ra和Rb可以相同或不同，各自独立地选自卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基和C1-8烷氧基；或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、N-甲基-哌啶-4-基或哌啶-4-基环；Rc和Rd可以相同或不同，各自独立地选自氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基和C1-8烷氧基；或Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；Re独立地选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基和C3-6环烷基；‘n’是0、1、2或3；‘p’是0、1或2；‘q’是1或2；‘s’是1、2或3；‘t’是0、1或2；且‘u’是1或2。式(I)的化合物可能包括一个或多个实施方案。式(I)的实施方案包括如在下文中描述的式(II)、(III)和(IV)的化合物。应当理解，以下实施方案是本专利技术的示例，且无意将权利要求限制为举例说明的具体实施方案。还应该理解，本文中定义的实施方案可以独立地使用，或与本文中定义的任意定义、任意其它实施方案结合使用。因而，本专利技术预见到各个独立地描述的实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A是X1和X4可以相同或不同，各自独立地选自N、CH和CR1；环B选自苯基、吡啶基、苯并咪唑基、吲哚基、[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶基和[1,2,4]噁二唑基；选自x、y和z代表连接点；R选自C1‑8烷基和卤代C1‑8烷基；每次出现的R1独立地选自卤素、氰基、羟基和C1‑8烷基；每次出现的R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、卤代C1‑8烷基、卤代C1‑8烷氧基、羟基C1‑8烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基C1‑8烷基和4‑氯‑苯基；每次出现的R3独立地选自卤素、氰基、羟基和C1‑4烷基；R4独立地选自氢、‑(CH2)2N(CH3)2、C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、C3‑6环烷基和C3‑6环烷基C1‑8烷基；每次出现的R5独立地选自卤素、氰基、羟基和C1‑8烷基；Ra和Rb可以相同或不同，各自独立地选自卤素、C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基和C1‑8烷氧基；或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢‑2H‑吡喃‑4‑基、氧杂环丁烷‑3‑基、N‑甲基‑哌啶‑4‑基或哌啶‑4‑基环；Rc和Rd可以相同或不同，各自独立地选自氢、C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基和C1‑8烷氧基；或Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基环；Re独立地选自C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基和C3‑6环烷基；‘n’是0、1、2或3；‘p’是0、1或2；‘q’是1或2；‘s’是1、2或3；‘t’是0、1或2；且‘u’是1或2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.16 IN 1376/MUM/2014;2014.08.22 IN 2696/MUM1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A是X1和X4可以相同或不同，各自独立地选自N、CH和CR1；环B选自苯基、吡啶基、苯并咪唑基、吲哚基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]噁二唑基；选自x、y和z代表连接点；R选自C1-8烷基和卤代C1-8烷基；每次出现的R1独立地选自卤素、氰基、羟基和C1-8烷基；每次出现的R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-8烷基和4-氯-苯基；每次出现的R3独立地选自卤素、氰基、羟基和C1-4烷基；R4独立地选自氢、-(CH2)2N(CH3)2、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-8烷基；每次出现的R5独立地选自卤素、氰基、羟基和C1-8烷基；Ra和Rb可以相同或不同，各自独立地选自卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基和C1-8烷氧基；或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、N-甲基-哌啶-4-基或哌啶-4-基环；Rc和Rd可以相同或不同，各自独立地选自氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基和C1-8烷氧基；或Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；Re独立地选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基和C3-6环烷基；‘n’是0、1、2或3；‘p’是0、1或2；‘q’是1或2；‘s’是1、2或3；‘t’是0、1或2；且‘u’是1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是-C2H5。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中‘p’是0。4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中是5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中环A是6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R2是-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCF2、-OCF3、-CN或4-氯苯基；且‘n’是1、2或3。7.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中环是4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、2,3,4-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、4-氯-2,6-二氟-苯基、5-氯-吡啶-2-基、3,5-二氯-吡啶-2-基、1-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基、1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基、5-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基、5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、6-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基、6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、7-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基、5-氟-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基、6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基、5-氯-1H-吲哚-1-基、5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基、5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基、或4-氯-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是X1是N、CH或CR1；X4是CH或CR1；环B是苯基、吡啶-2-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-1-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基或[1,2,4]噁二唑-3-基；R1是F；R2是-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCF2、-OCF3、-CN或4-氯苯基；R4是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2CH2F、环丙基或环丙基甲基；是Ra和Rb独立地选自氟、甲基和乙基；或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、N-甲基-哌啶-4-基或哌啶-4-基环；Rc和Rd独立地选自氢和甲基；Re选自甲基和乙基；‘s’是1；‘q’是1；‘u’是1；‘n’是1、2或3；‘p’是0；‘t’是0；且R是C2H5。9.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是环是4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、2,3,4-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、4-氯-2,6-二氟-苯基、5-氯-吡啶-2-基、3,5-二氯-吡啶-2-基、1-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基、1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基、5-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基、5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、6-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基、6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、7-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基、5-氟-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基、6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基、5-氯-1H-吲哚-1-基、5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基、5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基、或4-氯-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基；是‘p’是0；且R是C2H5。10.式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自苯基和吡啶基；选自y和z代表连接点；每次出现的R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基和C3-6环烷基；R4独立地选自氢、-(CH2)2N(CH3)2、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-8烷基；Ra和Rb可以相同或不同，各自独立地选自卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基和C1-8烷氧基；或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环；Rc和Rd可以相同或不同，各自独立地选自氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基和C1-8烷氧基；或Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基环；‘n’是0、1、2或3；‘q’是1或2；‘s’是1、2或3；且‘u’是1。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2CH2F、环丙基或环丙基甲基。12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中是13.根据权利要求10-12中的任一项所述的化合物，其中R2是F、Cl或CF3；且‘n’是1、2或3。14.根据权利要求10-12中的任一项所述的化合物，其中环是4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氟-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·S·乔杜里，A·托马斯，A·B·卡达姆，S·V·多恩，B·G·阿迪克，N·凯拉特卡尔裘西，D·M·沙阿，M·巴杰帕伊，
申请(专利权)人：格兰马克药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH