【技术实现步骤摘要】
重靶向T细胞的异源二聚免疫球蛋白的产生本申请是国际申请日为2014年11月4日，中国国家申请号为201480072262.7，专利技术名称为“重靶向T细胞的异源二聚免疫球蛋白的产生”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及靶向人CD3抗原的组分和疾病相关抗原的异源二聚免疫球蛋白及其制造方法。
技术介绍
在许多治疗领域中，T细胞重定向杀伤是理想的行为模式。各种双特异性抗体形式已经显示出在临床前和临床研究中介导T细胞重定向(MayCetal.,(2012)Bi℃hemPharmacol,84(9):1105-12；FrankelSR&BaeuerlePA,(2013)CurrOpinChemBiol,17(3):385-92)。所有T细胞重靶向双特异性抗体或其片段经工程化以具有至少两个抗原结合位点，其中一个位点结合靶细胞上的表面抗原以及另一个位点结合T细胞表面抗原。在T细胞表面抗原当中，来自TCR蛋白质复合体的人CD3ε亚基对于重定向T细胞杀伤一直是最有针对性的。许多双特异性抗体形式已经用于重定向T...
【技术保护点】
1.一种异源二聚免疫球蛋白或其片段，其包括：/n(a)结合蛋白A的第一多肽，其包括结合第一表位的表位结合区和免疫球蛋白恒定区；和/n(b)不结合蛋白A的第二多肽，其包括结合第二表位的表位结合区和免疫球蛋白恒定区；/n其中，第一和第二多肽包括具有蛋白质-蛋白质界面的、带有修饰的CH3结构域的经工程化的免疫球蛋白恒定区，其中第一多肽的蛋白质-蛋白质界面包括从下组中选出的位置上的氨基酸取代：3，5，7，20，22，26，27，79，81，84，84.2，85.1，86，88和90(
【技术特征摘要】
20131104 EP 13191386.51.一种异源二聚免疫球蛋白或其片段，其包括：
(a)结合蛋白A的第一多肽，其包括结合第一表位的表位结合区和免疫球蛋白恒定区；和
(b)不结合蛋白A的第二多肽，其包括结合第二表位的表位结合区和免疫球蛋白恒定区；
其中，第一和第二多肽包括具有蛋白质-蛋白质界面的、带有修饰的CH3结构域的经工程化的免疫球蛋白恒定区，其中第一多肽的蛋白质-蛋白质界面包括从下组中选出的位置上的氨基酸取代：3，5，7，20，22，26，27，79，81，84，84.2，85.1，86，88和90(编号)，并且其中第二多肽的蛋白质-蛋白质界面包括从下组中选出的位置上的氨基酸取代：3，5，7，20，22，26，27，79，81，84，84.2，84.4，85.1，86，88和90(编号)；
其中，第一多肽的表位结合区结合CD3蛋白复合体且第二多肽的表位结合区结合疾病相关抗原或其中第一多肽的表位结合区结合疾病相关抗原且第二多肽的表位结合区结合CD3蛋白复合体；以及
其中结合CD3蛋白复合体的表位结合区包括包含氨基酸序列SEQIDNO：194的重链CDR1，包含氨基酸序列SEQIDNO：195的重链CDR2和包含氨基酸序列SEQIDNO：196的重链CDR3，和包含氨基酸序列SEQIDNO：197的轻链CDR1，包含氨基酸序列SEQIDNO：198的轻链CDR2和包含氨基酸序列SEQIDNO：199的轻链CDR3；或者
其中结合CD3蛋白复合体的表位结合区包括包含氨基酸序列SEQIDNO：200的重链CDR1，包含氨基酸序列SEQIDNO：201的重链CDR2和包含氨基酸序列SEQIDNO：202的CDR3重链，和包含氨基酸序列SEQIDNO：203的轻链CDR1，包含氨基酸序列SEQIDNO：204的轻链CDR2和包含氨基酸序列SEQIDNO：205的轻链CDR3；或者
其中，结合CD3蛋白复合体的表位结合区包括包含氨基酸序列SEQIDNO：352的重链CDR1，包含氨基酸序列SEQIDNO：353的重链CDR2和包含氨基酸序列SEQIDNO：354的重链CDR3，和包含氨基酸序列SEQIDNO：355的轻链CDR1，包含氨基酸序列SEQIDNO：356的轻链CDR2和包含氨基酸序列SEQIDNO：357的轻链CDR3。
2.权利要求1所述的异源二聚免疫球蛋白或其片段，其中结合疾病相关抗原的表位结合区包括分别从下组选出的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列以及轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列：
ⅰ)SEQIDNO：206-211；
ⅱ)SEQIDNO：212-217；
ⅲ)SEQIDNO：218-223；
ⅳ)SEQIDNO：224-229；
ⅴ)SEQIDNO：230-235；
ⅵ)SEQIDNO：236-241；
ⅶ)SEQIDNO：242-247；
ⅷ)SEQIDNO：248-253；
ix)SEQIDNO：254-259；
x)SEQIDNO：260-265；
xi)SEQIDNO：266-271；和
ⅹⅱ)SEQIDNO：272–277。
3.权利要求1或2所述的异源二聚免疫球蛋白或其片段，其中所述第二多肽的恒定区包括IgG3CH3区。
4.权利要求1，2或3所述的异源二聚免疫球蛋白或其片段，其中第二多肽的所述蛋白质-蛋白质界面包括在位置84.4上的氨基酸取代和从下组中选出的位置上的至少一个另外的氨基酸取代：3，5，7，20，22，26，27，79，81，84，84.2，85.1，86，88和90(编号)。
5.权利要求1至4中的任一项所述的异源二聚免疫球蛋白或其片段，其中结合CD3蛋白复合体的表位结合区包括包含氨基酸序列SEQIDNO：27的重链可变区，包含氨基酸序列SEQIDNO：39的轻链可变区；或其中结合CD3蛋白复合体的表位结合区包括包含氨基酸序列SEQIDNO：64的重链可变区，和包含氨基酸序列SEQIDNO：69的轻链可变区；或其中结合CD3蛋白复合体的表位结合区包括包含氨基酸序列SEQIDNO：104的重链可变区和包含氨基酸序列SEQIDNO：106的轻链可变区。
6.权利要求1至5中的任一项所述的异源二聚免疫球蛋白或其片段，其中所述第二多肽的所述表位结合区包括VH3区并且其中所述第二多肽的所述VH3区包括减少或废除所述第二多肽与蛋白A的结合的修饰。
7.根据权利要求6所述的异源二聚免疫球蛋白或其片段，其中，修饰的VH3区域包括从下组中选出的氨基酸取代：57，65，81，82a和组合19/57/59(Kabat编号)。
8.根据权利要求6或7所述的异源二聚免疫球蛋白或其片段，其中，修饰的VH3区包括从下组中选出的氨基酸取代：57A，57E，65S，81E，82aS和组合19G/57A/59A(Kabat编号)。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的异源二聚免疫球蛋白或其片段，其中，所述重链可变框架区包括从下组中选出的氨基酸取代：I34M，V48I，A49G，R58N/Y，I69L，A71T和T73K(Kabat编号)且轻链可变框架区包括从下组中选出的氨基酸取代：M4L，V33M，A34N，L46R，L47W，R66G，F71Y及P96F(Kabat编号)；或其中重链可变框架区包括氨基酸取代I34M，A49G和...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯坦尼斯拉斯·布兰，罗曼·奥利耶，塞缪尔·侯，达尔科·什凯格罗，
申请(专利权)人：格兰马克药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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