作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环制造技术

本发明专利技术涉及某些二芳基巨环化合物、含有其的医药组合物和使用其的方法，包括治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病和炎症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请案的交叉参考本申请案根据35 U.S.C.§119(e)主张对2014年1月24日提出申请的美国临时申请案第61/931,506号、2014年9月11日提出申请的第62/049,326号和2015年1月22日提出申请的第62/106,301号的优先权，其整体内容以其整体引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及某些二芳基巨环衍生物、含有其的医药组合物和使用其治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病和炎症的用途。
技术介绍
蛋白质激酶是细胞生长、增殖和存活的关键调控剂。遗传和表观遗传改变在癌症细胞中累积，此导致驱动恶性过程的信号转导途径的异常活化。曼宁G.(Manning,G)等人，科学(Science)2002,298,1912-1934。这些信号传导途径的药理学抑制代表靶向癌症疗法的有前景干预机会。索耶斯C.(Sawyers,C.),自然(Nature)2004,432,294-297。MET以及RON属于独特的受体酪氨酸激酶子族，并且主要在上皮或内皮起源的细胞中产生。帕克M.(Park,M.)等人，细胞(Cell)1986,45,895-904。肝细胞生长因子(HGF)(也称为分散因子(SF))是MET的唯一已知天然高亲和力配体，并且主要表达于间质起源的细胞中。博塔罗D.P.(Bottaro,D.P.)等人，科学1991,251,802-804。HGF/MET信号传导控制MET依赖性细胞增殖、存活和迁移过程，这些过程对胚胎发育和出生后器官再生期间的侵袭性生长极为关键，并且在成年人中仅对于伤口愈合和组织再生过程来说完全活化。塔索利诺L.(Trusolino,L.)等人，自然综述-分子细胞生物学(Nature Rev.Mol.Cell Biol.)2010,11,834-848。HGF/MET轴在许多癌症中经常借助激活突变、基因扩增、异常旁分泌或自分泌配体产生而上调，并且强烈地与肿瘤发生、侵袭性生长和转移相关联。盖拉尔迪E.(Gherardi,E.)等人，自然综述-癌症(Nature Rev.Cancer)2012,12,89-103。此外，HGF/MET信号传导的活化正逐渐成为经由MET扩增和/或基质HGF的上调来对抗EGFR和BRAF抑制剂治疗的重要机制。恩格尔曼J.A.(Engelman,J.A.)等人，科学2007,316,1039-1043；威尔逊T.R.(Wilson,T.R.)等人，自然2012,487,505-509。由于异常HGF/MET信号传导在人类肿瘤发生、侵袭/转移和抗性中的作用，HGF/MET信号传导途径的抑制已在癌症疗法中具有极大潜力。ALK以及白细胞酪氨酸激酶(LTK)被分组于受体酪氨酸激酶的胰岛素受体(IR)超家族内。ALK主要表达于中枢和周边神经系统中，此表明其在神经系统的正常发育和功能中的潜在作用。普尔福德K.(Pulford,K.)等人，细胞与分子生命科学(Cell Mol.Life Sci.)2004,61,2939。ALK首次是作为融合蛋白NPM(核仁磷酸蛋白)-ALK被发现，其由间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞系中的t(2；5)(p23；q35)染色体易位产生的融合基因编码。莫里斯S.W.(Morris,S.W.)等人，科学1994,263,1281。已在许多癌症中发现多于二十种不同的ALK易位伴侣，包括ALCL(60-90％发病率)、炎症性肌纤维母细胞肿瘤(IMT，50-60％)、非小细胞肺癌(NSCLC，3-7％)、结肠直肠癌(CRC，0-2.4％)、乳癌(0-2.4％)和其它癌。格朗德E.(Grande,E.)等人，分子癌症治疗学(Mol.Cancer Ther.)2011,10,569-579。ALK-融合蛋白位于细胞质中，并且融合伴侣与ALK在融合蛋白的二聚化或寡聚化中借助螺旋-螺旋相互作用以生成ALK激酶功能的组成性活化而起作用。比斯科夫D.(Bischof,D.)等人，分子细胞生物学,1997,17,2312-2325。EML4-ALK(其包含棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因和ALK基因的多个部分)首次是在NSCLC中发现，是高度致癌的，并且显示在转基因小鼠中造成肺腺癌。索达M.(Soda,M.)等人，自然2007,448,561-566。在神经母细胞瘤的家族和零星病例二者中ALK的致癌点突变。莫斯Y.P.(Mossé,Y.P.)等人，自然2008,455,930-935。由于在造血、实体和间质肿瘤中的重要作用，ALK是癌症治疗干预的有吸引力分子靶标。格朗德，见上文。原肌凝蛋白相关受体酪氨酸激酶(Trk)是神经滋养蛋白(NT)(蛋白质的神经生长因子(NGF)家族)的高亲和力受体。Trk家族的成员高度表达于神经起源的细胞中。Trk(TrkA、TrkB和TrkC)通过其优选神经滋养蛋白(NGF针对TrkA，大脑衍生神经滋养因子[BDNF]和NT4/5针对TrkB，且NT3针对TrkC)的活化调介神经原在发育期间的存活和分化。NT/Trk信号传导途径起到在生物化学损害、暂时性缺血或物理损伤之后保护神经原的内源性系统的作用。蒂勒C.J.(Thiele,C.J.)等人，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)2009,15,5962-5967。然而，Trk初始是在胞外结构域中作为与原肌凝蛋白基因融合的致癌基因克隆。已在乳突状和骨髓甲状腺癌，并且最近在非小细胞肺癌中鉴别出由NTRK1(TrkA)的染色体重排或突变造成的激活突变。皮罗迪M.A.(Pierotti,M.A.)等人，癌症快报(Cancer Lett.)2006,232,90-98；瓦什纳维A.(Vaishnavi,A.)等人，自然医学(Nat.Med.)2013,19,1469-1472。由于Trk在疼痛感觉以及肿瘤细胞生长和存活信号传导中起重要作用，因此Trk受体激酶的抑制剂作为疼痛和癌症的治疗剂可提供益处。受体酪氨酸激酶AXL属于蛋白质的TAM家族且初始在患有慢性骨髓性白血病(CML)的患者中检测为未经鉴别的转化基因。维尔马A.(Verma,A.)等人，分子癌症治疗学2011,10,1763-1773。TAM受体的主要配体是生长停滞特异性6蛋白质(Gas6)。AXL广泛性地表达且已在各种器官和细胞中检测到，包括海马回和小脑、单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞(EC)、心脏、骨骼肌、肝脏、肾脏和睾丸。Gas6/AXL的上调已在许多人类癌症中报告，包括结肠、食管、甲状腺、乳房、肺、肝脏和星状细胞瘤-多形恶性神经胶质瘤。参考文献同上。已在EGFR-突变肺癌模型中在活体外和在活体内观察到AXL的增加的活化以及在不存在EGFR T790M改变或MET活化的情况下对埃罗替尼(erlotinib)的获得性抗性。张Z.(Zhang,Z.)等人，自然遗传学(Nat.Genet.)2012,44,852-860。在这些肿瘤模型中，AXL的基因或药理学抑制修复对埃罗替尼的敏感性。在从对酪氨酸激酶抑制剂具有获得性抗性的个体获得的EGFR突变肺癌中发现AXL且在一些情形中其配体Gas6的增加的表达。参考文献同上。因此，AXL是用于获得对EGFR抑制剂的抗性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(I‑A)化合物，其中环A’和环B’各自独立地是单环或二环芳基或杂芳基；其中环A’和环B’中的一者是单环芳基或杂芳基且另一者是二环杂芳基；且环A’和环B’中的至少一者包含至少一个氮环成员；每一L1和L2独立地是‑C(R1’)(R2’)‑、‑O‑、‑N(Rk’)‑、‑S‑、‑S(O)‑或‑S(O)2‑；每一R1’和R2’独立地是H、氘、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3到7元杂环烷基、C6‑10芳基或单环或二环杂芳基、‑ORa’、‑OC(O)Ra’、‑OC(O)NRa’Rb’、‑OS(O)Ra’、‑OS(O)2Ra’、‑SRa’、‑S(O)Ra’、‑S(O)2Ra’、‑S(O)NRa’Rb’、‑S(O)2NRa’Rb’、‑OS(O)NRa’Rb’、‑OS(O)2NRa’Rb’、‑NRa’Rb’、‑NRa’C(O)Rb’、‑NRa’C(O)ORb’、‑NRa’C(O)NRa’Rb’、‑NRa’S(O)Rb’、‑NRa’S(O)2Rb’、‑NRa’S(O)NRa’Rb’、‑NRa’S(O)2NRa’Rb’、‑C(O)Ra’、‑C(O)ORa’、‑C(O)NRa’Rb’、‑PRa’Rb’、‑P(O)Ra’Rb’、‑P(O)2Ra’Rb’、‑P(O)NRa’Rb’、‑P(O)2NRa’Rb’、‑P(O)ORa’、‑P(O)2ORa’、‑CN或‑NO2，或R1’和R2’连同其所附接的一或多个碳一起形成C3‑6环烷基或4到6元杂环烷基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3到7元杂环烷基、C6‑10芳基、单环或二环杂芳基、4到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、‑ORe’、‑OC(O)Re’、‑OC(O)NRe’Rf’、‑OS(O)Re’、‑OS(O)2Re’、‑OS(O)NRe’Rf’、‑OS(O)2NRe’Rf’、‑SRe’、‑S(O)Re’、‑S(O)2Re’、‑S(O)NRe’Rf’、‑S(O)2NRe’Rf’、‑NRe’Rf’、‑NRe’C(O)Rf’、‑NRe’C(O)ORf’、‑NRe’C(O)NRe’Rf’、‑NRe’S(O)Rf’、‑NRe’S(O)2Rf’、‑NRe’S(O)NRe’Rf’、‑NRe’S(O)2NRe’Rf’、‑C(O)Re’、‑C(O)ORe’、‑C(O)NRe’Rf’、‑PRe’Rf’、‑P(O)Re’Rf’、‑P(O)2Re’Rf’、‑P(O)NRe’Rf’、‑P(O)2NRe’Rf’、‑P(O)ORe’、‑P(O)2ORe’、‑CN或‑NO2；每一Rk’独立地是H、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3到7元杂环烷基、C6‑10芳基或单环或二环杂芳基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3到7元杂环烷基、C6‑10芳基或单环或二环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、‑ORe’、‑OC(O)Re’、‑OC(O)NRe’Rf’、‑OS(O)Re’、‑OS(O)2Re’、‑OS(O)NRe’Rf’、‑OS(O)2NRe’Rf’、‑SRe’、‑S(O)Re’、‑S(O)2Re’、‑S(O)NRe’Rf’、‑S(O)2NRe’Rf’、‑NRe’Rf’、‑NRe’C(O)Rf’、‑NRe’C(O)ORf’、‑NRe’C(O)NRe’Rf’、‑NRe’S(O)Rf’、‑NRe’S(O)2Rf’、‑NRe’S(O)NRe’Rf’、‑NRe’S(O)2NRe’Rf’、‑C(O)Re’、‑C(O)ORe’、‑C(O)NRe’Rf’、‑PRe’Rf’、‑P(O)Re’Rf’、‑P(O)2Re’Rf’、‑P(O)NRe’Rf’、‑P(O)2NRe’Rf’、‑P(O)ORe’、‑P(O)2ORe’、‑CN或‑NO2；每一R3’和R4’独立地是氘、卤素、‑ORc’、‑OC(O)Rc’、‑OC(O)NRc’Rd’、‑OC(＝N)NRc’Rd’、‑OS(O)Rc’、‑OS(O)2Rc’、‑OS(O)NRc’Rd’、‑OS(O)2NRc’Rd’、‑SRc’、‑S(O)Rc’、‑S(O)2Rc’、‑S(O)NRc’Rd’、‑S(O)2NRc’Rd’、‑NRc’Rd’、‑NRc’C(O)Rd’、‑NRc’C(O)ORd’、‑NRc’C(O)NRc’Rd’、‑NRc’C(＝N)NRc’Rd’、‑NRc’S(O)Rd’、‑NRc’S(O)2Rd’、‑NRc’S(O)NRc’Rd’、‑NRc’S(O)2NRc’Rd’、‑C(O)Rc’、‑C(O)ORc’、‑C(O)NRc’Rd’、‑C(＝N)NRc’Rd’、‑PRc’Rd’...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.24 US 61/931,506;2014.09.11 US 62/049,326;1.一种下式(I-A)化合物，其中环A’和环B’各自独立地是单环或二环芳基或杂芳基；其中环A’和环B’中的一者是单环芳基或杂芳基且另一者是二环杂芳基；且环A’和环B’中的至少一者包含至少一个氮环成员；每一L1和L2独立地是-C(R1’)(R2’)-、-O-、-N(Rk’)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；每一R1’和R2’独立地是H、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基、-ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)NRa’Rb’、-OS(O)Ra’、-OS(O)2Ra’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)2Ra’、-S(O)NRa’Rb’、-S(O)2NRa’Rb’、-OS(O)NRa’Rb’、-OS(O)2NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)ORb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)Rb’、-NRa’S(O)2Rb’、-NRa’S(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)2NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-PRa’Rb’、-P(O)Ra’Rb’、-P(O)2Ra’Rb’、-P(O)NRa’Rb’、-P(O)2NRa’Rb’、-P(O)ORa’、-P(O)2ORa’、-CN或-NO2，或R1’和R2’连同其所附接的一或多个碳一起形成C3-6环烷基或4到6元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基、单环或二环杂芳基、4到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN或-NO2；每一Rk’独立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN或-NO2；每一R3’和R4’独立地是氘、卤素、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)NRc’Rd’、-OC(＝N)NRc’Rd’、-OS(O)Rc’、-OS(O)2Rc’、-OS(O)NRc’Rd’、-OS(O)2NRc’Rd’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)2Rc’、-S(O)NRc’Rd’、-S(O)2NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(O)Rd’、-NRc’C(O)ORd’、-NRc’C(O)NRc’Rd’、-NRc’C(＝N)NRc’Rd’、-NRc’S(O)Rd’、-NRc’S(O)2Rd’、-NRc’S(O)NRc’Rd’、-NRc’S(O)2NRc’Rd’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rd’、-C(＝N)NRc’Rd’、-PRc’Rd’、-P(O)Rc’Rd’、-P(O)2Rc’Rd’、-P(O)NRc’Rd’、-P(O)2NRc’Rd’、-P(O)ORc’、-P(O)2ORc’、-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基，或任两个R3’基团或任两个R4’基团连同其所附接的环一起形成C5-8环烷基或5到8元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基、单环或二环杂芳基C5-8环烷基或5到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN或-NO2；R7’是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-ORi’、-OC(O)Ri’、-OC(O)NRi’Rj’、-OS(O)Ri’、-OS(O)2Ri’、-OS(O)NRi’Rj’、-OS(O)2NRi’Rj’、-SRi’、-S(O)Ri’、-S(O)2Ri’、-S(O)NRi’Rj’、-S(O)2NRi’Rj’、-NRi’Rj’、-NRi’C(O)Rj’、-NRi’C(O)ORj’、-NRi’C(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)Rj’、-NRi’S(O)2Rj’、-NRi’S(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)2NRi’Rj’、-C(O)Ri’、-C(O)ORi’、-C(O)NRi’Rj’、-PRi’Rj’、-P(O)Ri’Rj’、-P(O)2Ri’Rj’、-P(O)NRi’Rj’、-P(O)2NRi’Rj’、-P(O)ORi’、-P(O)2ORi’、-CN或-NO2；每一Ra’、Rb’、Rc’、Rd’、Re’、Rf’、Ri’和Rj’独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基和杂芳基；m’是2、3、4或5；n’是2、3或4；p’是0、1、2、3或4；且q’是0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A’是单环芳基或杂芳基且环B’是二环杂芳基，或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A’是二环杂芳基且环B’是单环芳基或杂芳基，或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物，其中环A’是苯基或6元杂芳基，或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的化合物，其中环B’是含有1、2或3个氮环原子的二环杂芳基，或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的化合物，其中环A’是苯基或吡啶基，或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的化合物，其中环A’是苯基，或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的化合物，其中经-(R3’)p’取代的环A’是或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的化合物，其中经-(R3’)p’取代的环A’是或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1所述的化合物，其中环B’是：其中Z1-Z7如本文所述定义，或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1所述的化合物，其中环B’是：其中Z1-7如本文所述在其它地方所定义，或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1所述的化合物，其中环B’是：或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求1所述的化合物，其中环B’是或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的化合物，其中每一R3’独立地是氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-NHC(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的化合物，其中每一R3’独立地是氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CN或-CF3，或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物，其中每一R3’是氟或氯，或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物，其中R7’是H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基或单环杂芳基，或其药学上可接受的盐。18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的化合物，其中R7’是H，或是甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，或其药学上可接受的盐。19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物，其中R7’是H或是甲基或乙基，其各自未经取代或经以下取代：卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、环烷基或单环杂环烷基，或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物，其中R7’是H、甲基、羟乙基、-CH2CONH2或3-吡咯烷基甲基，或其药学上可接受的盐。21.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物，其中R7’是H或甲基，或其药学上可接受的盐。22.根据权利要求1到21中任一权利要求所述的化合物，其中R1’和R2’各自独立地是H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基或单环杂芳基，或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R1’是H，或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求1到23中任一权利要求所述的化合物，其中R2’是氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基或单环杂芳基，或其药学上可接受的盐。25.根据权利要求1到24中任一权利要求所述的化合物，其中R2’是H或是甲基或乙基，其各自未经取代或经以下取代：卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、环烷基或单环杂环烷基，或其药学上可接受的盐。26.根据权利要求1到25中任一权利要求所述的化合物，其中R2’是H、甲基、氟甲基、羟甲基或环丙基，或其药学上可接受的盐。27.根据权利要求1到26中任一权利要求所述的化合物，其中每一Rk’独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，或其药学上可接受的盐。28.根据权利要求1到27中任一权利要求所述的化合物，其中每一L1和L2独立地是-CH2-、-CH(甲基)-、-CH(经取代甲基)-、-CH(C3-6环烷基)-、-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)、-N(C3-6环烷基)、-S-、-S(O)-或-SO2-，或其药学上可接受的盐。29.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的化合物，其中-(L1)n’-是-CH2-O-、-CH(C1-4烷基)-O-、-CH(C3-6环烷基)-O-；或-CH(H或任选地经取代的C1-4烷基)-N(H或任选地经取代的C1-4烷基)-、-CH(CO2C1-4烷基或C(O)N(H或C1-4烷基)2)-N(H或任选地经取代的C1-4烷基)，或其药学上可接受的盐。30.根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物，其中-(L2)m’是-O-(C(R1’)(R2’))2-3-、-O-(CH2)2-3-、-N(Rk’)-(C(R1’)(R2’))2-3-、-N(H或C1-4烷基)-(CH2)2-3-、-S-(C(R1’)(R2’))2-3-、-SO2-(C(R1’)(R2’))2-3-、-SO2-N(Rk’)-(C(R1’)(R2’))2-或-(C(R1’)(R2’))3-，或其药学上可接受的盐。31.根据权利要求1到30中任一权利要求所述的化合物，其中m’是3；或4；或5，或其药学上可接受的盐。32.根据权利要求1到31中任一权利要求所述的化合物，其中n’是2；或3；或4，或其药学上可接受的盐。33.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其中p’是0、1或2，或其药学上可接受的盐。34.根据权利要求1到33中任一权利要求所述的化合物，其中q’是0；或是1；或是2，或其药学上可接受的盐。35.一种式(IV)化合物，其中M是CH或N；X1和X1’独立地是-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(Rk’)-；每一R1a和R2a独立地是H、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’或-ORa’，其中C1-6烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、NHC(O)N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3到7元杂环烷基；R3a和R3b各自独立地是H、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CN或-CF3；R7a是H、C1-6烷基或3到7元杂环烷基，其中C1-6烷基或3到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、环烷基或单环杂环烷基；每一Rk’独立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基；其中Rk’中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基或-ORa’；其中每一Ra’和Rb’独立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或杂芳基；每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地为N、NH或C(Rx)，其中每一Rx当存在时独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(苯基)、-NH(杂芳基)、CN或-CF3，前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者为N或NH；且m’是2或3；或其药学上可接受的盐。36.一种式(V)化合物，其中M是CH或N；X1和X1’独立地是-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(Rk’)-；每一R1a和R2a独立地是H、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’或-ORa’，其中C1-6烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、NHC(O)N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3到7元杂环烷基；R3a和R3b各自独立地是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CN或-CF3；R7a是H、C1-6烷基或3到7元杂环烷基，其中C1-6烷基或3到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、环烷基或单环杂环烷基；每一Rk’独立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基；其中Rk’中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基或-ORa’；其中每一Ra’和Rb’独立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或杂芳基；每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地为N、NH或C(Rx)，其中每一Rx当存在时独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(苯基)、-NH(杂芳基)、CN或-CF3，前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者为N或NH；且m’是2或3；或其药学上可接受的盐。37.一种化合物，其选自由以下组成的群组：其中M是CH或N；X1和X1’独立地是-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(Rk’)-；每一R1a和R2a独立地是H、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’或-ORa’，其中C1-6烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)NH(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)N(C1-4烷基)2、-S(O)2N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基或3到7元杂环烷基；R3a和R3b各自独立地是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CN或-CF3；R7a是H、C1-6烷基或3到7元杂环烷基，其中C1-6烷基或3到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、环烷基或单环杂环烷基；每一Rk’独立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基；其中Rk’中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或单环或二环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基或-ORa’；其中每一Ra’和Rb’独立地是H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-10芳基或杂芳基；每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地为N、NH或C(Rx)，其中每一Rx当存在时独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-NH(苯基)、-NH(杂芳基)、CN或-CF3，前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者为N或NH；且m’是2或3；或其药学上可接受的盐。38.根据权利要求35到37中任一权利要求所述的化合物，其中Z1、Z4和Z7是N且Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx当存在时是H，或其药学上可接受的盐。39.根据权利要求35到37中任一权利要求所述的化合物，其中M是CH，Z1、Z4和Z7是N且Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx当存在时是H，或其药学上可接受的盐。40.根据权利要求35到37中任一权利要求所述的化合物，其中M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx当存在时是H，并且X1是-N(Rk’)-，或其药学上可接受的盐。41.根据权利要求35到37中任一权利要求所述的化合物，其中M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx当存在时是H，X1是-N(Rk’)-，并且X1’是-O-，或其药学上可接受的盐。42.根据权利要求35到37中任一权利要求所述的化合物，其中M是CH，Z1、Z4和Z7是N，Z2、Z3、Z5和Z6是C(Rx)，其中每一Rx当存在时是H，X1是-C(R1a)(R2a)-，并且X1’是-O-，或其药学上可接受的盐。43.根据权利要求35到42中任一权利要求所述的化合物，其中Rk’选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基-丙基和N-甲基-吡咯-3-基，或其药学上可接受的盐。44.根据权利要求35到43所述的化合物，其中Rk’是H或甲基，或其药学上可接受的盐。45.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：(13R)-5,13-二甲基-6,7-二氢-13H-1,15-乙烯桥基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧杂二氮杂十三熳环(cyclotridecin)-4(5H)-酮；5,13-二甲基-6,7-二氢-13H-1,15-乙烯桥基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧杂二氮杂十三熳环-4(5H)-酮；(13R)-11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氢-13H-1,15-乙烯桥基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧杂二氮杂十三熳环-4(5H)-酮；11-氟-5,13-二甲基-6,7-二氢-13H-1,15-乙烯桥基吡唑并[4,3-f][1,10,4,8]苯并二氧杂二氮杂十三熳环-4(5H)-酮；(13R)-12-氯-...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔景荣，李一山，埃文·W·罗杰斯，翟大勇，
申请(专利权)人：TP生物医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US