苯氧基甲基杂环化合物制造技术

描述了抑制至少一种磷酸二酯酶10的苯氧基甲基化合物和包含这类化合物的药物组合物以及通过向有需要的患者给予这类化合物治疗多种CNS病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】苯氧基甲基杂环化合物 背景 环磷酸二酯酶为胞内酶，其通过环核苷酸cAMP和cGMP的水解调节在G-蛋白耦联 受体的信号级联放大中充当第二信使的这些单磷酸核苷酸的水平。在神经细胞中，PDEs在 使与突触传递和体内平衡的调节有关的蛋白质磷酸化的下游cGMP和cAMP依赖性激酶的调 节中也发挥作用。迄今为止，已经识别出十一种不同的PDE家族，其由21种基因编码。TOEs 包含变异的N-端调节域并高度保留C-端催化域并在包括CNS的细胞和组织间隔中在其基 质特异性、表达和定位方面不同。 1999年，三个团队同时报道了新的PDE家族，PDElO的发现（Soderling等人 "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family:I3DElOA(双基质磷酸二酯酶基因家族：PDElOA的分离和表征）"，Proc. Natl Sci. 1999,96,7071_7076 ;Loughney等人"Isolation and characterization of PDE10A，a novel human 3'，5' -cyclic nucleotide phosphodiesterase (新型人 3'，5' -环核苷酸 磷酸二酯酶 PDE10A 的分离和表征）"，Gene 1999, 234,109-117 ;Fujishige 等人 "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)(水解cAMP和cGMP (PDE10A)二者的新型人磷酸二酯酶的克隆和表 征）"J. Biol. Chem. 1999, 274,18438-18445)。人TOE10序列与大鼠和小鼠变异体二者是高 度同源的，总共具有95%的氨基酸同一性，并在催化域保留98%的同一性。 PDE10主要在大脑中表达（尾状核和壳）并高度定位于纹状体的中型多刺神经细 胞，其为基底神经节的主要输入之一。PDE10的这种定位使得推测其可能影响多巴胺能和谷 氨酸能通路，二者在多种精神病症和神经组织退化病症的病理学中发挥作用。 PDE10 水解 cAMP (Kn= 0· 05 μ M)和 cGMP (Κ n= 3 μ M)二者（Soderling 等人 "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family:PDE10A(双基质磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征）"，Proc. Natl Sci. USA 1999,96 (12)，7071-7076)。此外，PDE10 对 cGMP 的 Vniax比对 cAMP 的 V _大五倍， 并且这些体外动力学数据使得推测I3DElO可能充当体内cAMP-抑制的cGMP磷酸二酯酶 (Soderling和Beavo"Regulation of cAMP and cGMP signaling:New phosphodiesterases and new functions(cAMP和cGMP信号的调节：新磷酸二酯酶和新功能）"，Curr.0pin.Cell Biol.，2000,12,174-179) 〇 PDE10还是五种磷酸二酯酶成员之一以在其N-端包含串联GAF域。通过包含 PDEs (Η)Ε2、5、6和11)的其它GAF结合cGMP这一事实区分它们，而最近的数据指出cAMP与 PDE10 的 GAF 域的紧密结合（Handa 等人"Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP(来自与其配体cAMP络 合的人磷酸二酯酶10A的GAF-B域的晶体结构）"，J. Biol. Chem. 2008, 5月13日，电子书 (ePub))〇 已公开用于治疗多种神经病学和精神病学病症的TOElO抑制剂，所述病症包括帕 金森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、妄想症、药源性精神病（drug-induced psychoses)、 强迫症和恐慌症（第2003/0032579号美国专利申请）。大鼠中的研究（Kostowski等人 "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat (罂粟碱药物诱导的刻板症和强直性昏厥以及大鼠大脑中的生物胺）"， Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17)表明选择性]3DElO抑制剂，罂粟喊降低了阿扑 吗啡诱导的刻板症和大鼠大脑的多巴胺水平并增加了氟哌啶醇诱导的强直性昏厥。该实验 对使用PDE10抑制剂作为抗精神病药提供了支持，因为从已知、市售的抗精神病药观察到 了类似的趋势。 抗精神病药物是目前用于精神分裂症治疗的主体。以氟哌啶醇为代表的常规和典 型的抗精神病药在20世纪50年代中期引入并在过去半世纪的精神分裂症的治疗中已有证 实。当这些药物对精神分裂症的阳性、精神病症状有效时，它们在减轻与所述疾病有关的阴 性症状或认知障碍方面表现出很少的利益。此外，诸如氟哌啶醇的药物由于其特异性多巴 胺D2受体相互作用而具有诸如锥体外系症状（EPS)的极大副作用。特征为称为迟发性运 动障碍的明显、持久、异常的运动动作的甚至更严重的状况还可能伴随持久的典型的抗精 神病治疗而出现。 20世纪90年代看到了称为非典型抗精神病药的用于精神分裂症的若干新药的 开发，其以利培酮和奥氮平以及最有效的氯氮平为代表。通常，这些非典型抗精神病药的 特征在于对与精神分裂症有关的阳性和阴性症状二者均有效，但对仍是严重公共健康问 题的认知缺陷和持续性认知障碍几乎无效（Davis, J.M等人"Dose response and dose equivalence of antipsychotics.(抗精神病药的剂量反应和剂量当量）"，Journal of Clinical Psychopharmacology，2004, 24 (2)，192-208 ;Friedman，J. H 等人 "Treatment of psychosis in Parkinson's disease:Safety considerations.(中白金森病中的精神病治 疗：安全问题）"，Drug Safety，2003, 26 (9)，643-659)。此外，非典型抗精神病药物当对治 疗精神分裂症的阳性症状和一定程度的阴性症状有效时，其具有显著的副作用。例如，临 床最有效的抗精神病药物之一的氯氮平在约1. 5%的患者中表现出粒性白细胞缺乏症，并 且该观察到的副作用具有致命性。其它非典型抗精神病药物具有包括损害其临床功效的 代谢本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗CNS病症的药物组合物，其包含治疗有效量的4‑(4‑(咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑2‑基甲氧基)苯基)‑2,2‑二甲基‑5‑(吡啶‑4‑基)呋喃‑3(2H)‑酮或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体或赋形剂，其中所述CNS病症为选自以下的一种或多种病症：妄想症、药源性精神病、恐慌症和强迫症、创伤后应激障碍、年龄相关的认知减退、注意力缺陷/多动症、偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍、酒精诱导的精神病、安非他明、苯环己哌啶、阿片类致幻剂或其它药物诱导的精神病、包括由多巴胺激动剂、多巴胺能治疗诱导的运动障碍在内的运动障碍或舞蹈病样疾病状态、与帕金森病相关的精神病、包括阿尔茨海默病在内的与其它神经组织退化病症相关的精神病症状、药物诱导的肌张力障碍、扭转性肌张力障碍、包括严重抑郁发作、脑卒中后抑郁、轻度抑郁症、经前情绪障碍在内的情感障碍、包括但不限于多发脑梗死性痴呆、AIDS相关的痴呆和神经组织退化性痴呆的痴呆。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉迪恩·夏皮罗，艾米·里皮卡，理查德·查斯沃尔斯，
申请(专利权)人：费瑞姆医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US