一种联苯双酯药物中间体3‑甲氧基‑4，5‑次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法技术

一种联苯双酯药物中间体3‑甲氧基‑4,5‑次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3‑甲氧基‑4,5‑二羟基苯甲酸甲酯0.13mol,硝基甲烷300ml,二氨基甲烷溶液0.16—0.19mol,丙睛500ml,控制搅拌速度130—180rpm,升高溶液温度至65‑‑70℃，反应5—7h，加入亚硫酸钠溶液300ml，回流反应4—6h,冷却后加入200ml氯化钠溶液，分出有机层，水层用乙二胺洗涤，合并有机层，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3‑甲氧基‑4,5‑次甲二氧基苯甲酸甲酯。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法。
技术介绍
联苯双酯是治疗病毒性肝炎和药物性肝损伤引起转氨酶升高的常用药物。以往认为它具有保护肝细胞，增加肝脏的解毒功能的药理作用。尤其是其降酶作用，效果明显，且毒性低，副作用小。用途：抗肝炎药，用于慢性迁延性肝炎；慢性活动性肝炎：脂肪肝等病。联苯双酯的特出优点是降酶效应迅速，应用方便，罕有不良反应。但长期临床应用的经验表明，联苯双酯主要降低ALT，而对其它肝酶无明显影响，至少与对ALT的效应不一致。对天冬氨酸转氨酶(AST)远不及对ALT的作用明显，在慢性肝病中仅病变较轻者可随ALT下降，病变较重者常见ALT下降而AST持续异常。联苯双酯有利于肝脏病变的恢复，但其降酶效应似与肝脏病变的恢复不完全一致。因而，当前医生们根据各自的经验对联苯双酯有不同的态度。联苯双酯是重要的辅助药物之一，须与不同作用的其它辅助药物同用。α干扰素和拉米夫定都须以ALT作为观察病情的指标，联苯双酯不宜与抗病毒药物联合使用。对肝炎主要症状如肝区痛，乏力，腹胀等的改善有一定疗效，但对肝脾肿大的改变无效。适用于迁延性肝炎及长期单项谷丙转氨酶异常者。3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯作为联苯双酯药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲氧基-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(2)0.13mol,硝基甲烷300ml,二氨基甲烷溶液(3)0.16—0.19mol,丙睛500ml,控制搅拌速度130—180rpm,升高溶液温度至65--70℃，反应5—7h，加入亚硫酸钠溶液300ml，回流反应4—6h,冷却后加入200ml氯化钠溶液，分出有机层，水层用乙二胺洗涤，合并有机层，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯(1)。其中，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为30—36％，步骤(i)所述的二氨基甲烷溶液质量分数为60—66％，步骤(i)所述的丙睛质量分数为50—56％，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为35—40％，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为70—75％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、碘化钠中的任意一种，步骤(i)所述的环己酮质量分数为75—80％，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、无水碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为90—98％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法实例1：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲氧基-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(2)0.13mol,质量分数为30％硝基甲烷300ml,质量分数为60％二氨基甲烷溶液(3)0.16mol,质量分数为50％丙睛500ml,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至65℃，反应5h，加入质量分数为35％亚硫酸钠溶液300ml，回流反应4h,冷却后加入200ml氯化钠溶液，分出有机层，水层用质量分数为70％乙二胺洗涤，合并有机层，溴化铵溶液洗涤，质量分数为75％环己酮洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为90％对二甲苯中重结晶，得晶体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯21.57g,收率79％。实例2：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲氧基-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(2)0.13mol,质量分数为33％硝基甲烷300ml,质量分数为62％二氨基甲烷溶液(3)0.17mol,质量分数为53％丙睛500ml,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至67℃，反应6h，加入质量分数为37％亚硫酸钠溶液300ml，回流反应5h,冷却后加入200ml氯化钠溶液，分出有机层，水层用质量分数为72％乙二胺洗涤，合并有机层，溴化铵溶液洗涤，质量分数为77％环己酮洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为92％对二甲苯中重结晶，得晶体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯22.39g,收率82％。实例3：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲氧基-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(2)0.13mol,质量分数为36％硝基甲烷300ml,质量分数为66％二氨基甲烷溶液(3)0.19mol,质量分数为56％丙睛500ml,控制搅拌速度180rpm,升高溶液温度至70℃，反应7h，加入质量分数为40％亚硫酸钠溶液300ml，回流反应6h,冷却后加入200ml氯化钠溶液，分出有机层，水层用质量分数为75％乙二胺洗涤，合并有机层，碘化钠溶液洗涤，质量分数为80％环己酮洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为98％对二甲苯中重结晶，得晶体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯23.48g,收率86％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种联苯双酯药物中间体3‑甲氧基‑4,5‑次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3‑甲氧基‑4,5‑二羟基苯甲酸甲酯(2)0.13mol,硝基甲烷300ml,二氨基甲烷溶液(3)0.16—0.19mol,丙睛500ml,控制搅拌速度130—180rpm,升高溶液温度至65‑‑70℃，反应5—7h，加入亚硫酸钠溶液300ml，回流反应4—6h,冷却后加入200ml氯化钠溶液，分出有机层，水层用乙二胺洗涤，合并有机层，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3‑甲氧基‑4,5‑次甲二氧基苯甲酸甲酯(1)；其中，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为30—36％，步骤(i)所述的二氨基甲烷溶液质量分数为60—66％，步骤(i)所述的丙睛质量分数为50—56％，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为35—40％，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为70—75％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、碘化钠中的任意一种。

【技术特征摘要】
2015.12.25 CN 20151099926321.一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲氧基-4,5-二羟基苯甲酸甲酯(2)0.13mol,硝基甲烷300ml,二氨基甲烷溶液(3)0.16—0.19mol,丙睛500ml,控制搅拌速度130—180rpm,升高溶液温度至65--70℃，反应5—7h，加入亚硫酸钠溶液300ml，回流反应4—6h,冷却后加入200ml氯化钠溶液，分出有机层，水层用乙二胺洗涤，合并有机层，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯(1)；其中，步骤(i)所述的硝基甲烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：关艮安，
申请(专利权)人：厦门市凯尔利信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35