本发明专利技术涉及一种4‑氧代‑7‑甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑6‑甲酸甲酯的合成方法，以4‑硝基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，经过傅克反应，还原，氨解环合得到目标化合物。本发明专利技术方法采用经典的反应避免了现有通用方法在二苯醚中高温180‑220℃脱羧成环步骤，解决生产中难题，安全环保，有利于放大生产。且本发明专利技术方法具有反应效率高、收率高、纯度高，成本低等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种乐伐替尼中间体4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯的合成方法，属药物合成
技术介绍
乐伐替尼(Lenvatinib)，化学名为4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，结构式如下：是日本卫材公司开发的一种口服有效的多激酶抑制剂，靶向地作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体和β型的血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。用于治疗神经胶质瘤、甲状腺瘤、肾癌、肝癌和卵巢癌等实体瘤，首选用于放射性碘不能治疗的分化型甲状腺癌。2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，临床用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺乳头状癌。4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯是合成乐伐替尼的重要的中间体，目前一般采用Weiss，MATTHEWM.et.al等人的方法，路线如下该路线需要在二苯醚中高温180-220℃脱羧成环，给生产带来极大不便，且高沸点溶剂二苯醚气味很大，不利于环保，
技术实现思路
本专利技术为克服上述现有技术的不足，提供一种4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯的合成方法，以4-硝基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，经过傅克反应，还原，氨解环合得到目标化合物。本专利技术方法采用经典的反应避免了现有通用方法在二苯醚中高温180-220℃脱羧成环步骤，解决生产中难题，安全环保，有利于放大生产。本专利技术技术方案是，一种4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：a)4-硝基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物I)与3-氯丙烯酰氯在有机溶剂中经傅克反应得到4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物II)；b)4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物II)在还原剂存在下将硝基还原成氨基得到4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物III)；c)4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物III)在碱的存在下进行环合得到4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(化合物IV)。具体反应方程式如下所示，上述合成反应，具体包括以下步骤：a)先在反应容器中投入溶剂、2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯，然后降温至-10℃～0℃投入路易斯酸，最后将3-氯丙烯酰氯滴加至反应容器中，滴完后搅拌至反应完全，得4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；b)将4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，投入反应容器中，加入20％乙醇水、氯化铵，控温45℃以下，加入还原剂，加完后缓慢升温至80℃～85℃反应3～4小时，得4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；c)将4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯投入到溶剂中，加入碱，升温至回流，反应后得目标产物4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯。所述步骤a中2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯与3-氯丙烯酰氯的摩尔比为1:1.1～1:1.3；酰氯可以用溴代物，如3-溴丙烯酰氯，3-溴丙烯酰溴代替，2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯与3-溴丙烯酰氯或3-溴丙烯酰溴的摩尔比为1:1.1～1:1.3。所述步骤a中路易斯酸为三氯化铝或三氯化硼，优选为三氯化铝；2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯与三氯化铝或三氯化硼的摩尔比为1:1.2～1:1.7。溶剂为惰性溶剂，如甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，乙腈等。所述步骤b中还原剂为还原铁粉，还原锌粉，硫化钠，水合肼中的一种，还原温度0-100℃。4-硝基-5-丙烯酰氯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与氯化铵的摩尔比为1:1～1:1.2。4-硝基-5-丙烯酰氯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:2～1:3。所述步骤c中的反应温度范围是-5℃～100℃，碱可以是有机碱或无机碱，优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、氢氧化钠、碳酸钠的一种；4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与碱的摩尔比为1:2～1:3。溶剂可以是甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，乙腈等所有惰性溶剂。本专利技术与现有技术相比具有如下有益效果：(1)反应效率高、收率高、纯度高。本专利技术步骤a中化合物I，由于有硝基存在导致苯环钝化，但甲氧基的存在大大提高了其对位c的活性，使得傅克反应有效进行。本专利技术最终产物收率≥95.0％，纯度≥96.0％。与目前通用的Weiss，MATTHEWM.et.al等人的方法的收率(约40％-50％)相比较，有极显著提高。(2)本专利技术成本低。由于本专利技术每一步反应效率都很高：第一步所得产物产率在90％以上，第二步所得产物产率在80％以上，故可以最大程度提高原料利用效率，从而极大降低生产成本。(3)本专利技术方法更环保，采用经典的反应避免了现有通用方法在二苯醚中高温180-220℃脱羧成环步骤，解决生产中难题，安全环保，有利于放大生产。具体实施方式实施例1、a)在干燥反应瓶中投入甲苯2kg，2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯211g，降温至0℃以下，投入无水三氯化铝200g，控制温度0-5℃，将3-氯丙烯酰氯137克滴加至反应瓶中，滴完后缓慢升温至室温搅拌16小时，降温至0-5℃，将反应液倒入2000ml冷的6N的盐酸中，搅拌1小时，抽滤得产品，纯化水洗至中性，60℃干燥得化合物II270g，收率90％。b)将化合物II，299g，投入反应瓶中，加入20％乙醇水2000g，加入氯化铵60g，控制内温小于45℃，分批加入还原铁粉160g，加完后缓慢升温至85℃反应3小时，趁热过滤铁泥，母液降温至0℃以下抽滤得产品，40℃干燥，得216g干品，收率80％。c)将化合物III270g投入到1500g乙腈中，加入三乙胺202g，升温至回流，反应8小时后有大量固体析出，继续反应4小时，将温度降至25℃，抽滤，乙腈洗涤，纯化水洗涤，80℃干燥得目标产物，230g，收率98.1％，纯度为99.1％。实施例2、a)在干燥反应瓶中，将2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯220g，投入到含有三氯化硼183g的二氯甲烷2kg中，控制温度0-5℃，将3-氯丙烯酰氯169克滴加至反应瓶中，滴完后室温搅拌12小时，降温至0-5℃，将反应液倒入2000ml冷的6N的盐酸中，搅拌1小时，抽滤得产品，纯化水洗至中性，60℃干燥得化合物II281g，收率90.1％。b)将化合物II，299g，投入反应瓶中，加入20％乙醇水2000g，加入氯化铵64g，控制内温小于45℃，分批加入还原锌粉163g，加完后缓慢升温至80℃反应4小时，趁热过滤，母液降温至0℃以下抽滤得产品，40℃干燥，得218g干品，收率80.7％。c)将化合物III270g投入到1500g三氯甲烷中，加入，N,N-二异丙基乙胺280g，升温至回流，反应8小时后有大量固体析出，继续反应4小时，将温度降至25℃，抽滤，乙腈洗涤，纯化水洗涤，80℃干燥得目标产物，232g，收率为99.1％，纯度为99.3％。实施例3、a)在干燥反应瓶中投入三氯甲烷3kg，2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯232g，降温至-10℃，投入无水三氯化铝219g，控制温度0-25℃，将3-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种4‑氧代‑7‑甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑6‑甲酸甲酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：a)4‑硝基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯与3‑氯丙烯酰氯在有机溶剂中经傅克反应得到4‑硝基‑5‑氯丙烯酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯；b)4‑硝基‑5‑氯丙烯酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯在还原剂存在下将硝基还原成氨基得到4‑氨基‑5‑氯丙烯酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯；c)4‑氨基‑5‑氯丙烯酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯在碱的存在下进行环合得到4‑氧代‑7‑甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑6‑甲酸甲酯；所述步骤a)中2‑甲氧基‑4‑硝基苯甲酸甲酯与3‑氯丙烯酰氯的摩尔比为1:1.1～1:1.3。
【技术特征摘要】
1.一种4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：a)4-硝基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与3-氯丙烯酰氯在有机溶剂中经傅克反应得到4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；b)4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯在还原剂存在下将硝基还原成氨基得到4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；c)4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯在碱的存在下进行环合得到4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯；所述步骤a)中2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯与3-氯丙烯酰氯的摩尔比为1:1.1～1:1.3。2.如权利要求1所述的4-氧代-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：a)先在反应容器中投入溶剂、2-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯，然后降温至-10℃～0℃投入路易斯酸，最后将3-氯丙烯酰氯滴加至反应容器中，滴完后搅拌至反应完全，得4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；b)将4-硝基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，投入反应容器中，加入20％乙醇水、氯化铵，控温45℃以下，加入还原剂，加完后缓慢升温至80℃～85℃反应3～4小时，得4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；c)将4-氨基-5-氯丙烯酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯投入到溶剂中，加入碱，升温至回流...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕红超，李彪，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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