双环稠合的杂芳基或芳基化合物以及它们作为IRAK4拟制剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了化合物、所述化合物的互变异构体和可药用盐，其中，所述化合物具有说明书所定义的式Ia的结构。还公开了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法以及中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术的领域本专利技术涉及可用于治疗与白介素-1受体相关的激酶(IRAK)有关的自身免疫和炎性疾病的化合物，更尤其是调节IRAK4的功能的化合物。本专利技术的背景蛋白激酶是催化蛋白中的特定残基的磷酸化的酶的家族，宽泛地分为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由于各种机理导致的某些激酶的失调所产生的不合适的活性，被认为是许多疾病的病因，包括但不局限于：癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢失调以及神经和神经变性疾病。因此，人们探寻激酶的有效和选择性抑制剂，作为各种人类疾病的潜在治疗方法。在自身免疫疾病和无菌性炎症的治疗中，人们对靶向先天免疫系统产生浓厚兴趣。天然免疫系统的受体为细菌和病毒的攻击提供了第一道防线。这些受体识别细菌和病毒的产品以及促炎性细胞因子，从而启动信号级联反应，最终导致上调炎症细胞因子如TNFα、IL6和干扰素。最近，已经显而易见的是，自我生成的配体，例如，核酸和炎症的产物，例如，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和晚期糖化最终产物(AGE)，是Toll样受体(TLR)的配体，它是先天免疫系统的关键受体(O'Neill2003,Kanzler等人2007,Wagner2006)。这表明TLR在自身免疫原因所导致的炎症的引发和持续存在作用。白介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是参与先天免疫调节的一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶(Suzuki&Saito2006)。IRAK4负责启动来自TLR和IL-1/18受体家族成员的信号。据报道，在小鼠中，激酶非活性的嵌入（knock-ins）IRAK4和IRAK4的目标缺失引起TLR和IL-1诱导的促炎性细胞因子减少(Kawagoe等人2007；Fraczek等人，2008；Kim等人，2007)。IRAK4激酶基因死亡嵌入（-deadknock-in）小鼠也被证明是在抗原诱导的关节炎(AIA)和血清转移诱导的关节炎(K/BxN)模型中的抗诱导的关节炎(Koziczak-Holbro2009)。同样，缺乏IRAK4的人也似乎显示不能对Toll配体和IL-1的刺激作出反应(Hernandez&Bastian2006)。然而，不存在IRAK4的个体的免疫缺陷表型狭窄地局限于革兰氏阳性细菌的挑战，但不是革兰氏阴性细菌、病毒或真菌。这种革兰氏阳性的敏感性也随着年龄的增长而逐渐降低，这意味着在没有IRAK4的情况下的先天免疫的冗余或补偿机理(Lavine等人2007)。这些数据表明，在细胞因子导致的自身免疫疾病的治疗中，IRAK4激酶活性的抑制剂应该具有治疗价值，同时免疫抑制的副作用最小。其它最近的研究表明，靶向IRAK4可以用于其它炎性病变，例如，动脉粥样硬化和扩散性大B细胞淋巴瘤(Rekhter等人2008;Ngoetal2011)。因此，IRAK4激酶活性的抑制剂是多种疾病的潜在治疗剂，包括但不局限于：自身免疫疾病、炎症、心血管疾病、癌症和新陈代谢病。对于附加信息，参见下列参考文献∶N.Suzuki和T.Saito,TrendsinImmunology,2006,27,566.T.Kawagoe,S.Sato,A.Jung,M.Yamamoto,K.Matsui,H.Kato,S.Uematsu,O.Takeuchi和S.Akira,JournalofExperimentalMedicine,2007,204,1013.J.Fraczek,T.W.Kim,H.Xiao,J.Yao,Q.Wen,Y.Li,J.-L.Casanova,J.Pryjma和X.Li,JournalofBiologicalChemistry,2008,283,31697.T.W.Kim,K.Staschke,K.Bulek,J.Yao,K.Peters,K.-H.Oh,Y.Vandenburg,H.Xiao,W.Qian,T.Hamilton,B.Min,G.Sen,R.Gilmour和X.Li,JournalofExperimentalMedicine,2007,204,1025.M.Koziczak-Holbro,A.Littlewood-Evans,B.Pollinger,J.Kovarik,J.Dawson,G.Zenke,C.Burkhart,M.Muller和H.Gram,Arthritis&Rheumatism,2009,60,1661.M.Hernandez和J.F.Bastian,CurrentAllergyandAsthmaReports,2006,6,468.E.Lavine,R.Somech,J.Y.Zhang,A.Puel,X.Bossuyt,C.Picard,J.L.Casanova和C.M.Roifman,JournalofAllergyandClinicalImmunology,2007,120,948.M.Rekhter,K.Staschke,T.Estridge,P.Rutherford,N.Jackson,D.Gifford-Moore,P.Foxworthy,C.Reidy,X.-d.Huang,M.Kalbfleisch,K.Hui,M.-S.Kuo,R.Gilmour和C.J.Vlahos,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2008,367,642.O'Neill,L.A.(2003).\TherapeutictargetingofToll-likereceptorsforinflammatoryandinfectiousdiseases.\CurrOpinPharmacol3(4):396.Kanzler,H等人(2007)“Therapeutictargetingofinnateimmunitywithtoll-likereceptoragonistsandantagonists.”NatureMedicine13:552.Wagner,H.(2006)“EndogenousTLRligandsandautoimmunity”AdvancesinImmunol91:159.Ngo,V.N.等人，(2011)“OncogenicallyactiveMyD88mutationsinhumanlymphoma”Nature470:115。本专利技术概述本专利技术提供了式Ia的化合物其中X和X'各自独立地是CR8、N或-N+-O-；Y独立地是N、-N+-O-或CR8'；条件是，X、X'或Y中的至少一个既不是N，也不是-N+-O-，而且X、X'或Y中的至多一个是-N+-O-；R1是C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3至7元环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元杂环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5至10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至五个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ia的化合物，其中X和X'各自独立地是CR8、N或‑N+‑O‑；Y独立地是N、‑N+‑O‑或CR8'；条件是，X、X'或Y中的至少一个既不是N，也不是‑N+‑O‑，而且X、X'或Y中的至多一个是‑N+‑O‑；R1是C1‑C6烷基；C2‑C6烯基；C2‑C6炔基；‑(CR3aR3b)m‑(3至7元环烷基)；具有一个至三个杂原子的‑(CR3aR3b)m‑(3至7元杂环烷基)；具有一个至三个杂原子的‑(CR3aR3b)m‑(5至10元杂芳基)；或‑(CR3aR3b)m‑C6‑C12芳基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至五个卤素、氘、‑OR5、‑SR5、‑NR11aR11b、氰基、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或‑C1‑C6烷氧基取代；R2是‑(CR3aR3b)m‑(3至10元环烷基)；具有一个至三个杂原子的‑(CR3aR3b)m‑(3至10元杂环烷基)；具有一个至三个杂原子的‑(CR3aR3b)m‑(5至10元杂芳基)；或‑(CR3aR3b)m‑C6‑C12芳基；其中，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至五个R4取代；其中，如果所述杂环烷基和杂芳基上的杂原子是N，则所述N任选被R4'取代；或R2是C1‑C6烷基，其中，所述烷基任选被NH2、OH或氰基取代；R3a和R3b在每次出现时独立地是氢或C1‑C3烷基；R4在每次出现时独立地是键、氘、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、氧代、‑OR5、‑SR5、‑S(O)R9、‑S(O)2R9、‑NR11aR11b、‑C(O)R10、‑(CR3aR3b)n‑(3至7元环烷基)、具有一个至三个杂原子的‑(CR3aR3b)n‑(4至10元杂环烷基)、具有一个至三个杂原子的‑(CR3aR3b)n‑(5至10元杂芳基)或‑(CR3aR3b)n‑C6‑C12芳基，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OR5、‑SR5、‑NR11aR11b、氰基、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或‑C1‑C6烷氧基取代；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、‑OR5、‑SR5、‑NR11aR11b、氰基或C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、‑OR5、‑SR5、‑NR11aR11b或氰基取代；和其中，如果所述杂环烷基上的杂原子是N，则所述N任选被R4'取代；R4'独立地是C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、‑C(O)R10、‑S(O)2R9、‑(CR3aR3b)n‑(3至7元环烷基)、‑(CR3aR3b)n‑(4至10元杂环烷基)或C(O)(CH2)tCN；其中，所述烷基、烯基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、氰基或C1‑C6烷氧基取代；或R4和R4'与它们各自键合的相应的原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、‑OR5、‑SR5、‑NR11aR11b、氰基、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、‑OR5、‑SR5、‑NR11aR11b或氰基取代；R5独立地是氢或C1‑C6烷基，其中，所述烷基任选被卤素、氘、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基(alkylthiolyl)、‑NR11aR11b、氰基、C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基取代；或两个R5与它们键合的氧原子一起形成5或6元杂环烷基；R6是‑C(O)NHR7、CO2R7或氰基；R7是氢或C1‑C6烷基；每个R8独立地是氢、卤素、氰基、‑OR5、‑SR5、‑NR11aR11b、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、3至10元杂环烷基或5至6元杂芳基或芳基，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至三个卤素、‑NR11aR11b、‑OR5、‑SR5、氰基、C1‑C3烷基、‑C(O)R10或氧代取代；R8'是氢、氘、卤素、氰基、‑OR5、‑SR5或NR11aNR11b；R9是‑(CR3aR3b)p‑(C1‑C3烷基)、‑(CR3aR3b)p‑(4至6元环烷基)、‑(CR3aR3b)p‑(4至6元杂环烷基)或‑(CR3aR3b)p‑(C5‑C9芳基)，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基或芳基各自任选被氟或C1‑C3烷基取代；R10是C1‑C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、卤素、OH、C1‑C6烷氧基或氰基取代；R11a和R11b各自独立地是氢或C1‑C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、C1‑C6烷氧基或氰基取代；如果是C2‑C6烷基，则所述烷基任选被氘、C1‑C6烷氧基、氰基、卤素或OH取代；m独立地是0、1、2或3；n独立地...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.04 US 61/9754731.式Ia的化合物，其中X和X'各自独立地是CR8、N或-N+-O-；Y独立地是N、-N+-O-或CR8'；条件是，X、X'或Y中的至少一个既不是N，也不是-N+-O-，而且X、X'或Y中的至多一个是-N+-O-；R1是C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3至7元环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元杂环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5至10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至五个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；R2是-(CR3aR3b)m-(3至10元环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至10元杂环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5至10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至五个R4取代；其中，如果所述杂环烷基和杂芳基上的杂原子是N，则所述N任选被R4'取代；或R2是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被NH2、OH或氰基取代；R3a和R3b在每次出现时独立地是氢或C1-C3烷基；R4在每次出现时独立地是键、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代、-OR5、-SR5、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR11aR11b、-C(O)R10、-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)、具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(4至10元杂环烷基)、具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(5至10元杂芳基)或-(CR3aR3b)n-C6-C12芳基，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；和其中，如果所述杂环烷基上的杂原子是N，则所述N任选被R4'取代；R4'独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R10、-S(O)2R9、-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)、-(CR3aR3b)n-(4至10元杂环烷基)或C(O)(CH2)tCN；其中，所述烷基、烯基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；或R4和R4'与它们各自键合的相应的原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；R5独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被卤素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基(alkylthiolyl)、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；或两个R5与它们键合的氧原子一起形成5或6元杂环烷基；R6是-C(O)NHR7、CO2R7或氰基；R7是氢或C1-C6烷基；每个R8独立地是氢、卤素、氰基、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至10元杂环烷基或5至6元杂芳基或芳基，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至三个卤素、-NR11aR11b、-OR5、-SR5、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R10或氧代取代；R8'是氢、氘、卤素、氰基、-OR5、-SR5或NR11aNR11b；R9是-(CR3aR3b)p-(C1-C3烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元环烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元杂环烷基)或-(CR3aR3b)p-(C5-C9芳基)，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基或芳基各自任选被氟或C1-C3烷基取代；R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、卤素、OH、C1-C6烷氧基或氰基取代；R11a和R11b各自独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、C1-C6烷氧基或氰基取代；如果是C2-C6烷基，则所述烷基任选被氘、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或OH取代；m独立地是0、1、2或3；n独立地是0、1、2或3；p独立地是0或1；和t是1、2或3；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。2.权利要求1的化合物，其中，R6是-C(O)NHR7、-CO2R7或氰基；R7是氢；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。3.权利要求1或2的化合物，其中，X是N，X'是CR8，Y是CR8'；X是N，X'是N，Y是CR8'；X是N，X'是CR8，Y是N；X是CR8，X'和Y是N；X和X'是CR8，Y是N；X是CR8，Y是CR8'，X'是N；X和X'是CR8，Y是CR8'；或所述化合物的可药用盐，或所述盐的互变异构体。4.式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf或IIg的化合物，;其中R1是C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3至7元环烷基)；或具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元杂环烷基)；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选被一个至五个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；R2是-(CR3aR3b)m-(3至7元环烷基)，其中，所述环烷基任选被一个至四个R4取代；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元杂环烷基)，其中，所述杂环烷基在碳原子处任选被一个至五个R4取代，其中，如果杂原子是N，则所述N任选被R4'替代；或R2是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被NH2、氰基或卤素取代；R3a和R3b各自独立地是氢或C1-C3烷基；R4在每次出现时独立和任选地是卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代、-OR5、-SR5、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)R10、-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)或-(CR3aR3b)n-(4至7元杂环烷基)，其中，所述烷基、环烷基和杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或NR11aR11b取代；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、-OR5、-NR11aR11b或氰基取代；其中，如果所述杂环烷基上的杂原子是N，则所述N任选被R4'取代；R4'独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)R10、C(O)(CH2)tCN；其中，所述烷基任选被NH2、氰基或卤素-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)、-(CR3aR3b)n-(4至10元杂环烷基)取代，其中，所述烷基、烯基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；或R4和R4'与它们各自键合的相应的原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；R5是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被卤素取代；R6是-C(O)NHR7或氰基；R7是氢或C1-C6烷基；R8独立地是氢、卤素、氰基、-NR11aR11b、C1-C6烷基、5至6元杂芳基或5至6元芳基，其中，所述烷基或杂芳基或芳基任选被一个至三个卤素、-NR11aR11b、C1-C3烷基或氧代取代；R8'是氢、氘、卤素、氰基、-OR5或NR11aNR11b；R9是-(CR3aR3b)p-(C1-C3烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元环烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元杂环烷基)或-(CR3aR3b)p-(C5-C9芳基)，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基或芳基各自任选被氟或C1-C3烷基取代；R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟或氰基取代；R11a和R11b各自独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被OH取代；m独立地是0、1或2；n独立地是0或1；p独立地是0或1；和t是0、1、2或3；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。5.权利要求4的化合物，其中R1是C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；-(CR3aR3b)m-(3至6元环烷基)；或具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至5元杂环烷基)；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；R3a和R3b各自独立地是氢或C1-C3烷基；R6是-C(O)NHR7或氰基；R7是氢；和m独立地是0或1；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物的互变异构体。6.权利要求5的化合物，其中，R1是氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；甲基、乙基、丙基或异丙基，每个任选被一...

【专利技术属性】
技术研发人员：DR安德森，ME班纳奇，KJ卡兰，CM邓哈德特，LK贾夫林，JA戈德伯格，S韩，D赫普沃思，HC黄，A李，KL李，FE拉夫林，MD洛维，JP马蒂亚斯，N帕派奥安诺，A帕特尼，BS皮尔斯，E塞亚，JW施特罗巴赫，JD特尔朱佩，R瓦加斯，X王，SW赖特，CW扎普夫，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国;US