杂环化合物和使用方法技术

本公开提供了治疗代谢紊乱和过度增生病症的化合物以及使用那些化合物治疗代谢紊乱和过度增生病症的方法，包括将所述化合物联合激素受体拮抗剂一起施用。本公开提供了带有全卤代烷基磺酰胺部分的新型化合物。除了是高度有效的SREBP抑制剂之外，这些化合物还在体内具有出乎意料高的生物利用率。带有磺酰胺基团的杂芳族化合物基于固有的pKa值而容易呈现多种离子状态。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年8月28日提交的印度专利申请号2816/MUM/2013和2013年11月4日提交的印度专利申请号3497/MUM/2013的优先权。
本公开大体上涉及用于治疗过度增生病症、代谢紊乱、以及胰腺炎的治疗剂。
技术介绍
固醇调节元件结合蛋白(SREBP)是调节胆固醇、脂肪酸、以及甘油三酯的生物合成的主要转录因子。它们控制参与脂肪生成和吸收的关键基因的表达。抑制SREBP通路可以减少脂质生物合成并且因此可以是一种治疗代谢疾病的策略，所述代谢疾病如II型糖尿病、胰岛素抵抗、脂肪肝以及动脉粥样硬化[Xiao等,Acta Biochim.Biophys.Sin(2013)45:1,第2-10页]。在哺乳动物中，三种SREBP亚型是已知的，被命名为SREBP-1a、SREBP-1c以及SREBP-2。SREBP-1a控制广泛的SREBP靶标，包括脂肪酸、甘油三酯、磷脂以及胆固醇的产生。SREBP-1c优先激活脂肪酸和甘油三酯代谢的基因，而SREBP-2优先激活胆固醇代谢的基因，这两者均已经在人类和小鼠模型[Horton等,J.Clin.Invest.(2002)109:9,第1125-1131页]以及果蝇(Drosophila)[Rawson.Nature Rev.Mol.Cell Biol.(2003)4:8,第631-640页]中加以研究。最近的研究还已经提出了脂质合成的上调与前列腺癌之间的联系[Suburu等,Prostaglandins Other Lipid Mediat.(2012)98:0,第1-10页]。从分解代谢向合成代谢的代谢转变是癌细胞的标志。许多癌症需要脂肪酸的合成，并且诸如胆固醇和雄激素的其它脂质牵涉到前列腺癌。SREBP-1c是脂肪酸合成通路中酶的主要转录调节因子，并且它的表达可以由前列腺癌细胞中的雄激素和表皮生长因子(EGF)刺激。SREBP-1c的过表达足以引起前列腺癌细胞的致瘤性和浸润。SREBP-1还可以增加NOX5的表达，所述NOX5是活性氧簇(ROS)的显著产生因子和前列腺癌细胞生长的调节因子[Brar等,Am.J.Physiol.Cell Physiol.(2003)285:2,第C353-369页；Huang等,Mol.Cancer Res.(2012)10:1,第133-142页；Huang等,Cancer Research(2012)72:8,增刊1；Huang等,Mol.Cancer Res.(2014)13:4,第855-866页]。SREBP-2是雄激素合成的调节因子，本身也由雄激素调节，这表明了用于调节雄激素产生的直接反馈回路。SREBP-2的表达在疾病进展期间会升高并且在去势之后显著更高。这种转录因子在前列腺癌细胞中也缺乏它的反馈抑制，这暗示了在前列腺癌中胆固醇和雄激素合成的作用[Eberle等,Biochimie(2004)86:11,第839-848页；Ettinger等,Cancer Res.(2004),64:6,第2212-2221页；Chen等,Int.J.Cancer(2001),91:1,第41-45页]。阻断与疾病状态有关的SREBP功能因此代表了一种用于限制在代谢疾病和癌症进展以及病毒致病中发生的膜产生中的脂质/胆固醇合成的重要的治疗方法[Naar等,Clin.Lipidol.(2012)7:1,第27-36页]。影响诸如mTOR、AMPK或SIRT1的代谢调节因子的分别包括雷帕霉素(Rapamycin)、二甲双胍(Metformin)或白藜芦醇(Resveratrol)在内的小分子治疗剂可以影响SREBP的转录活性。最近，两种非固醇小分子，即法图他汀(fatostatin)和白桦脂醇已经被发现抑制SREBP加工[Kamisuki等,Chem.Biol.(2009)16:8,第882-892页；Tang等,Cell.Metab.(2011)13:1,第44-56页]。已经提出了使用SREBP抑制剂治疗带有p53突变的癌症，如乳腺癌细胞的方法[Freed-Pastor等,PCT公开WO2013-110007A1]。法图他汀类似物最近已经被描述为用于治疗代谢紊乱的潜在治疗剂[Uesugi等,美国专利号8,207,196]。其中所提出的关键化合物是基于式X：其中R是H、F、Cl、Br、OBz、OH、OCH3、OCH2CO2Me、OCH2CO2H、NH2、NHiPr、NHCOCH3、NHSO2Me、NH[苯甲基]、NH[环丙基]、NH[叔丁氧羰基]、NH[环己基]、NH[甲苯磺酰基]、NH[喹啉-8-基]、以及NH[噻吩-2-基]。特别是，一种化合物(FGH10019)，即其中R是NHSO2Me的上述法图他汀的甲磺酰胺衍生物已经被描述为主要候选者[Kamisuki等,J.Med.Chem.(2011)54:13,第4923-4927页]。
技术实现思路
本公开大体上涉及用于治疗过度增生病症、代谢紊乱、以及胰腺炎的治疗剂。本公开提供了治疗良性和恶性过度增生病症以及代谢紊乱和胰腺炎的化合物以及使用那些化合物治疗这些疾病的方法，如下文所述。本专利技术的化合物还可以用于治疗癌症。本文提出了带有全卤代烷基磺酰胺部分的新型化合物。除了是高度有效的SREBP抑制剂之外，这些化合物还在体内具有出乎意料高的生物利用率。带有磺酰胺基团的杂芳族化合物基于固有的pKa值而容易呈现多种离子状态。当处于水溶液中时，它们可以中性、两性离子或阴离子形式存在，这取决于该溶液的pH值。这些形式中的每一种可以具有显著不同的溶解度，并且需要复杂的药物制剂研究以使体内暴露达到最大限度。这些研究可能需要固体分散体、微粉化、共沉淀、盐选择、脂质乳化剂、共溶剂、络合载体、溶解增强剂赋形剂等，它们中的每一种均有其自身的挑战、资源需求以及不可预测性[参见例如Julémont等,J.Med.Chem.(2004)47:27,第6749-6759页；Anand等,美国专利公开US2014-128431A1；Patel等,PCT公开WO2000-072884]。全卤代烷基磺酰胺一般来说相对于非氟化的烷基磺酰胺具有更低的pKa和更高的酸性，具有在生理性pH值下形成阴离子的潜能，这取决于分子中的其余官能团。如何可以将含有全卤代烷基磺酰胺的化合物配制成药物的这种不可预测性通常使得它们对于熟练的药物化学家来说是无吸引力的。如本文所提出的那样，本专利技术的化合物的高生物利用率归因于对于所述化合物所发现的出人意料低的pKa值，这赋予它们以用于治疗应用的最佳特征。在一些实施方案中，本文公开的化合物落入式(Ia)或式(Ib)的范围内：或其药学上可接受的盐，其中：A是i.芳基或杂芳基，它们中的每一个均仅具有一个环，被选自由以下各项组成的组的1个、2个、或3个取代基取代：卤素、CN、CF3、OH、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C6直链或支链羟基烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基甲基、-(CH2)mCF3、＝O、-CH2OCH3、-OBn、-CO2H、-CO2-烷基、-NR10R11以及-CONR10R11；或ii.芳基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ia)或(Ib)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是：i.芳基或杂芳基，它们中的每一个均仅具有一个环，被选自由以下各项组成的组的1个、2个、或3个取代基取代：卤素、CN、CF3、OH、C1‑C6直链或支链烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6环烯基、C1‑C6直链或支链羟基烷基、C1‑C3直链或支链烷氧基、C3‑C6环烷基甲基、‑(CH2)mCF3、＝O、‑CH2OCH3、‑OBn、‑CO2H、‑CO2‑烷基、‑NR10R11、以及‑CONR10R11；或ii.芳基或杂芳基，它们中的每一个均具有多于一个环，任选地被选自由以下各项组成的组的1个、2个、或3个取代基取代：卤素、CN、CF3、OH、C1‑C6直链或支链烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6环烯基、C1‑C6直链或支链羟基烷基、C1‑C3直链或支链烷氧基、C3‑C6环烷基甲基、‑(CH2)mCF3、＝O、‑CH2OCH3、‑CH2OH、‑OBn、‑CO2H、‑CO2‑烷基、‑NR10R11、以及‑CONR10R11；每一个RC4、RC5以及RC6独立地是氢、卤素、CN、CF3、OH、C1‑C3直链或支链烷基、C2‑C3烯基、C2‑C3炔基、C3‑C6环烷基、C3‑C6环烯基、C1‑C3直链或支链烷氧基、‑CO2H、‑CONR10R11、或‑NHCONH2；或连同RC7一起形成部分RC7是氢、C1‑C6直链或支链烷基、C1‑C6直链或支链羟基烷基、‑(CR9aR9b)mNR10R11、‑CO2‑烷基、‑(CR9aR9b)mO‑烷基、‑(CR9aR9b)mOPO3Na2、‑(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO‑烷基、‑(CR9aR9b)mO(C＝O)‑烷基、‑(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C＝O)‑烷基、‑(C＝O)CH＝CH2、‑SO2RC8'；或连同RC4、RC5或RC6中的一个一起形成所述部分RC8是直链或支链C1‑C6全卤代烷基、直链或支链C2‑C6全卤代烯基、直链或支链C2‑C6全卤代炔基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C1‑C6烷基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C2‑C6烯基、或具有至少一个卤素原子的直链或支链C2‑C6炔基；RC8'是直链或支链C1‑C6烷基、直链或支链C1‑C6全卤代烷基、直链或支链C2‑C6全卤代烯基、直链或支链C2‑C6全卤代炔基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C1‑C6烷基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C2‑C6烯基、或具有至少一个卤素原子的直链或支链C2‑C6炔基；每一个R9a和R9b在存在时独立地是氢或C1‑C6直链或支链烷基；R10和R11独立地是氢、‑SO2RC8'、C1‑C6直链或支链烷基、C2‑C6直链或支链烯基、C3‑C6环烷基、或C3‑C6环烯基；或连同它们所连接的N一起形成C3‑C6杂环、吡咯烷酮、哌啶酮、唑烷酮、嗪烷酮、咪唑烷酮、四氢嘧啶‑2(1H)‑酮、1λ6,2‑噻唑烷‑1,1‑二酮、1,2λ6,3‑氧杂噻唑烷‑2,2‑二酮、或1λ6,2,5‑噻二唑烷‑1,1‑二酮；X是选自以下各项的杂原子：S、O；或NRB，其中RB是氢、C1‑C6直链或支链烷基、或C3‑C6环烷基；以及每一个m和n是1、2或3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.28 IN 2816/MUM/2013;2013.11.04 IN 3497/MUM1.一种式(Ia)或(Ib)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是：i.芳基或杂芳基，它们中的每一个均仅具有一个环，被选自由以下各项组成的组的1个、2个、或3个取代基取代：卤素、CN、CF3、OH、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C6直链或支链羟基烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基甲基、-(CH2)mCF3、＝O、-CH2OCH3、-OBn、-CO2H、-CO2-烷基、-NR10R11、以及-CONR10R11；或ii.芳基或杂芳基，它们中的每一个均具有多于一个环，任选地被选自由以下各项组成的组的1个、2个、或3个取代基取代：卤素、CN、CF3、OH、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C6直链或支链羟基烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基甲基、-(CH2)mCF3、＝O、-CH2OCH3、-CH2OH、-OBn、-CO2H、-CO2-烷基、-NR10R11、以及-CONR10R11；每一个RC4、RC5以及RC6独立地是氢、卤素、CN、CF3、OH、C1-C3直链或支链烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C3直链或支链烷氧基、-CO2H、-CONR10R11、或-NHCONH2；或连同RC7一起形成部分RC7是氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链羟基烷基、-(CR9aR9b)mNR10R11、-CO2-烷基、-(CR9aR9b)mO-烷基、-(CR9aR9b)mOPO3Na2、-(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO-烷基、-(CR9aR9b)mO(C＝O)-烷基、-(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C＝O)-烷基、-(C＝O)CH＝CH2、-SO2RC8'；或连同RC4、RC5或RC6中的一个一起形成所述部分RC8是直链或支链C1-C6全卤代烷基、直链或支链C2-C6全卤代烯基、直链或支链C2-C6全卤代炔基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C1-C6烷基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C2-C6烯基、或具有至少一个卤素原子的直链或支链C2-C6炔基；RC8'是直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6全卤代烷基、直链或支链C2-C6全卤代烯基、直链或支链C2-C6全卤代炔基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C1-C6烷基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C2-C6烯基、或具有至少一个卤素原子的直链或支链C2-C6炔基；每一个R9a和R9b在存在时独立地是氢或C1-C6直链或支链烷基；R10和R11独立地是氢、-SO2RC8'、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C6环烷基、或C3-C6环烯基；或连同它们所连接的N一起形成C3-C6杂环、吡咯烷酮、哌啶酮、唑烷酮、嗪烷酮、咪唑烷酮、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮、1,2λ6,3-氧杂噻唑烷-2,2-二酮、或1λ6,2,5-噻二唑烷-1,1-二酮；X是选自以下各项的杂原子：S、O；或NRB，其中RB是氢、C1-C6直链或支链烷基、或C3-C6环烷基；以及每一个m和n是1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物，其中化合物具有式(IIa)或(IIb)：或其药学上可接受的盐，其中：A是选自由以下各项组成的组的部分：其中所述含有X的环在环A上任何可用的位置处与环A连接；每一个RC4、RC5以及RC6独立地是氢、卤素、CN、CF3、OH、C1-C3直链或支链烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C3直链或支链烷氧基、-CO2H、-CONR10R11、或-NHCONH2；或连同RC7一起形成所述部分RC7是氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链羟基烷基、-(CR9aR9b)mNR10R11、-CO2-烷基、-(CR9aR9b)mO-烷基、-(CR9aR9b)mOPO3Na2、-(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO-烷基、-(CR9aR9b)mO(C＝O)-烷基、-(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C＝O)-烷基、-(C＝O)CH＝CH2、-SO2RC8'；或连同RC4、RC5或RC6中的一个一起形成所述部分RC8是直链或支链C1-C6全卤代烷基、直链或支链C2-C6全卤代烯基、直链或支链C2-C6全卤代炔基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C1-C6烷基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C2-C6烯基、或具有至少一个卤素原子的直链或支链C2-C6炔基；RC8'是直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6全卤代烷基、直链或支链C2-C6全卤代烯基、直链或支链C2-C6全卤代炔基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C1-C6烷基、具有至少一个卤素原子的直链或支链C2-C6烯基、或具有至少一个卤素原子的直链或支链C2-C6炔基；每一个R9a和R9b在存在时独立地是氢或C1-C6直链或支链烷基；R10和R11独立地是氢、-SO2RC8'、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C6环烷基、或C3-C6环烯基；或连同它们所连接的N一起形成C3-C6杂环、吡咯烷酮、哌啶酮、唑烷酮、嗪烷酮、咪唑烷酮、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1λ6,2-噻唑烷-1,1-二酮、1,2λ6,3-氧杂噻唑烷-2,2-二酮、或1λ6,2,5-噻二唑烷-1,1-二酮；X是选自以下各项的杂原子：S、O；或NRB，其中RB是氢、C1-C6直链或支链烷基、或C3-C6环烷基；以及每一个m和n是1、2或3。3.如权利要求2所述的化合物，其中A是选自由以下各项组成的组的部分：4.如权利要求3所述的化合物，其中A是选自由以下各项组成的组的部分：5.如权利要求4所述的化合物，其中A是选自由以下各项组成的组的部分：6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X是S。7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X是NRB，其中RB是直链或支链C1-C6烷基。8.如权利要求7所述的化合物，其中RB是选自以下各项的直链C1-C6烷基：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基。9.如权利要求7所述的化合物，其中RB是选自以下各项的支链C1-C6烷基：异丙基、异戊基、以及叔丁基。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述含有所述基团RC4、RC5、RC6以及-NRC7SO2RC8的苯环是选自以下各项的部分：11.如权利要求10所述的化合物，其中所述含有所述基团RC4、RC5、RC6以及-NRC7SO2RC8的苯环是选自以下各项的部分：12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中每一个RC4、RC5以及RC6独立地是氢、卤素、CN、CF3、OH、C1-C3直链或支链烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C3直链或支链烷氧基、-CO2H、-CONR10R11、或-NHCONH2；或连同RC7一起形成所述部分13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中RC4、RC5以及RC6中的至少一个是氢。14.如权利要求13所述的化合物，其中RC4、RC5以及RC6中的两个是氢。15.如权利要求13所述的化合物，其中每一个RC4、RC5以及RC6是氢。16.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中RC4、RC5以及RC6中的至少一个是卤素。17.如权利要求16所述的化合物，其中RC4、RC5以及RC6中的两个是卤素。18.如权利要求16所述的化合物，其中每一个RC4、RC5以及RC6是卤素。19.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中RC4、RC5以及RC6中的一个是氢，并且RC4、RC5以及RC6中的其余两个是卤素。20.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中RC4、RC5以及RC6中的两个是氢，并且RC4、RC5以及RC6中的其余一个是卤素。21.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中RC4、RC5以及RC6各自是卤素。22.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·查克拉瓦蒂，R·赖，S·M·帕姆，B·普加拉，R·简吉尔，R·古古洛斯，V·K·沙尔马，
申请(专利权)人：麦迪韦逊技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US