1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用技术

本发明专利技术涉及1,3‑二氮杂环并[1,2‑a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用，属于药物化学技术领域。该化合物结构如式（Ⅰ）所示：

1,3 two and [1,2 heterocyclic a] quinoline compound and its preparation method and antitumor application

The present invention relates to 1,3 two and [1,2 heterocyclic a] quinoline compound and its preparation method and antitumor application, belonging to the technical field of pharmaceutical chemistry. The structure of the compound of formula (I) shown: (I), Ar phenyl, halogenated phenyl, substituted phenyl alkyl, alkoxy substituted phenyl, three fluorine substituted phenyl, nitro, cyano substituted phenyl or substituted phenyl thiophene; R1~R4 is a halogen atom and hydrogen atom, alkyl, three fluorine methyl, nitro or piperidinyl; n is 1 or 2 or 3. This invention shows that by human tumor cell lines in vitro activity screening studies, the compounds of the invention of the five kinds of tumor cell lines: HCT116, A549, HT29, SGC7901 and HepG2, has strong antitumor activity, antitumor activity than the positive control drug cisplatin for most of the compounds of the invention. The invention has wide application prospect in the preparation of anti-tumor drugs.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物及其制备方法，和作为抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
随着社会的发展，环境污染及食品问题日益严重，癌症已经成为危害人类健康的首要疾病。寻求一种有效、低毒且容易制备的抗癌药物已经成为各国药物研发的重点。其中广泛运用的细胞毒类抗癌药主要有金属铂类络合物、烷化剂类、抗生素类和调节免疫功能类等。结肠-直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，目前居恶性肿瘤发病率第4位。近年来，结直肠癌的发病率呈明显上升趋势，此趋势在大中城市较明显。在西方国家中同样是最常见的肿瘤之一。而结肠-直肠癌通常对目前可采用的化学疗法不太敏感或难于治疗，对于此类癌症唯一有效的试剂是5-氟尿嘧啶。对基于5-氟尿嘧啶的综合化学疗法无效时，目前没有其它的代替治疗手段。因此，对此类癌症具有较好疗效的新药物对于减轻患者的病痛具有重要的现实意义。喹啉是许多天然产物和生物活性药物结构的母核，比如奎宁、氯喹、喜树碱等。随着合成化学的发展，大量喹啉类衍生物被合成出来，而且它们具有广泛的生物活性，例如：抗疟疾、抗菌、抗炎症、抗肿瘤、抗糖尿病、抗高血压、抗HIV等。国内外已有许多喹啉类化合物的专利报道。WO2013000269(周文强)公开了一种喜树碱衍生物具有抗肺癌、抗结肠癌活性。CN201610480497.0(黄世亮)公开了一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。CN201610399172.X(汤东凤)公开了一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用。CN201610077368.7(周有俊)公开了一种具有抗肿瘤活性的喹啉类多靶点激酶抑制剂及其制备方法。US9493419(JohnnyCheuk-onTang)公开了一种具有抗肿瘤活性的喹啉类化合物。US4826850(MasatoshiYamato)公开了一类喹啉类抗肿瘤药物。US5112817(NobuyukiFukazawa)公开了一种具有抗肿瘤活性的喹啉类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物及其制备方法，和作为抗肿瘤药物的用途。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物，该化合物的结构如式(Ⅰ)所示：其中，式(Ⅰ)中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；R1～R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基；n为1或2或3。本专利技术还提供上述1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：用式(Ⅱ)结构的2-氟苯甲醛类化合物与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物在溶剂中，在碱性条件或无机盐存在条件下加热，进行亲核取代及缩合反应至TLC检测反应完全后，纯化，即得到式(Ⅰ)所示的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物；在式(Ⅱ)中，R1～R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基；在式(Ⅲ)中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；n为1或2或3。进一步，优选的是，所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种溶剂的混合溶剂。进一步，优选的是，所述的碱为哌啶、三乙胺和氧化钙中的一种或几种的混合物，碱与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物的摩尔比为1：0.5～2；所述的无机盐为氯化钙，无机盐与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物的摩尔比为1：0.5～2。进一步，优选的是，加热温度为40～110℃。进一步，优选的是，反应时间为0.5～24小时。进一步，优选的是，式(Ⅱ)结构的2-氟苯甲醛类化合物与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物的摩尔比为1：1-3。本专利技术还提供上述1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。本专利技术与现有技术相比，其有益效果为：本专利技术利用简单易得的原料如式(Ⅱ)所示结构与如式(Ⅲ)所示结构出发，通过一步反应得到具有抗肿瘤活性的目标化合物(Ⅰ)。该专利技术的合成工艺简单，产率高，产物稳定。该专利技术实现了简洁、高效平行合成1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物库，而且真正实现了分子多样性。所专利技术化合物具有对人结-直肠癌(HCT116)、人肺癌(A549)，人结肠癌(HT29)，人胃癌(SGC7901)，人肝癌(HepG2)较好的抗肿瘤活性。实验研究表明，化合物2，17～28对HCT116细胞株的IC50(μg/mL)分别为4.75，4.06,6.35,5.00,4.48,5.06,5.32,6.38,7.70,8.44,5.65,8.53,8.72，均小于顺铂的IC50(μg/mL)＝8.74，且都小于10μg/mL，相对于顺铂显示出优越的抗癌活性。化合物17和化合物21对HCT116(人结-直肠癌)，A549(肺癌)，HT29(结肠癌)，SGC7901(胃癌)，HepG2(肝癌)细胞株都表现出优越的抗癌活性，IC50值远小于阳性对照药物顺铂的IC50值，且都小于10μg/mL。附图说明图1为化合物49的单晶结构图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的详细描述。本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂、仪器等未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。本专利技术原料可通过本领域的公知的方法来制备或通过市售产品获得。以下进一步解释本专利技术的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物合成的一般方法，但本专利技术1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法不局限于此。合成本专利技术的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物方法如下：用式(Ⅱ)结构的2-氟苯甲醛类化合物与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物在溶剂中，碱性条件或无机盐存在条件下加热。TLC检测反应完全后，纯化后，得纯净的式(Ⅰ)目标产物，具体反应式如下：在式(Ⅱ)中，R1～R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基。在式(Ⅲ)中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；n为1或2或3。反应后纯化方式通常为过滤，用少量溶剂洗涤，取固体加有机溶剂和碱水萃取，然后取有机相浓缩后重结晶得到产品，但本专利技术纯化方法不限于此。反应中，溶剂不作具体规定，常为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种溶剂的混合溶剂；碱不作具体规定，常为哌啶、三乙胺和氧化钙中的一种或几种；无机盐为氯化钙；反应温度不作具体规定，常为40～110℃；反应时间不作具体规定，常为0.5～24小时。反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后停止加热，产物重结晶或洗涤或萃取用溶剂不作具体规定，萃取溶剂常为氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种与碳酸氢钠或碳酸钠水溶液，重结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1,3‑二氮杂环并[1,2‑a]喹啉类化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(Ⅰ)所示：其中，式(Ⅰ)中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；R1～R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基；n为1或2或3。

【技术特征摘要】
1.1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(Ⅰ)所示：其中，式(Ⅰ)中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；R1～R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基；n为1或2或3。2.权利要求1所述的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：用式(Ⅱ)结构的2-氟苯甲醛类化合物与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物在溶剂中，在碱性条件或无机盐存在条件下加热，进行亲核取代及缩合反应至TLC检测反应完全后，纯化，即得到式(Ⅰ)所示的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物；在式(Ⅱ)中，R1～R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基；在式(Ⅲ)中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；n为1或2或3。3.根据权利要求2所述的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：严胜骄，林军，陈亮，张继红，王玉玲，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南;53