杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于预防和治疗脯氨酰‑tRNA合成酶(PRS)活性异常所致的疾病的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、用于制备它们的方法以及包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可有效地用于预防或治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化的杂环化合物、用于制备所述杂环化合物的方法以及包含所述杂环化合物的药物组合物。
技术介绍
PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)是氨酰-tRNA合成酶(ARS)家族的酶组并且用于激活用于蛋白质合成的氨基酸。也就是说，ARS进行转译功能以形成氨酰腺苷酸(AA-AMP)，并且然后转移激活的氨基酸到相应tRNA的3-端。由于ARS在蛋白质的合成中起重要作用，ARS抑制剂抑制所有细胞的生长。因此，ARS已被公认为是用于治疗应抑制抗生素或细胞过表达的疾病的治疗剂的潜在靶点(Nature，2013，494：121-125)。PRS以EPRS(谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶)的形式存在于多合成酶复合体(MSC)中或作为多合成酶复合体(MSC)起作用。特别地，在各种MSC中，已报道EPRS与各种实体瘤紧密相关(参见，Nat.Rev.Cancer，2011，11，708-718)。近年来，已报道EPRS在作为胰腺癌细胞的PANC-1细胞中过表达(J.ProteomeRes，2012，11：554-563)。已知EPRS通过刺激干扰素-γ与MSC分离以形成GAIT(γ-干扰素激活的转译抑制剂)复合体，从而抑制包括Cp(血浆铜蓝蛋白)的不同炎症性蛋白质的合成(Cell，2012，149：88-100)。被称为PRS抑制剂的唯一物质是常山酮(halofuginone)。常山酮是衍生自天然产物的常山碱的衍生物并且具有抗疟作用和各种抗炎症作用。其也可用作动物饲料添加剂。目前，正在进行常山酮作为抗癌剂、抗炎症剂(JImmunol，2014，192(5)，2167-76)、用于治疗自身免疫疾病的治疗剂(ArthritisRheumatol，2014，66(5)，1195-207)和用于治疗纤维化疾病的治疗剂(WorldJGastroenterol，2014，20(40),14778-14786)(Bioorg.Med.Chem.2014，22，1993-2004)的临床研究。然而，已报道常山酮作用于各种靶点并且具有非常严重的毒性(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17:4140-4143)，此外还有遗传毒性的风险(EFSAJournal，2003，8：1-45)。因此，在能够抑制PRS如常山酮的物质中发现具有更高人体安全性的PRS抑制剂对于开发可用作抗纤维化剂、抗炎症剂、单独的或与现有靶向抗癌剂结合的自身免疫治疗剂的下一代抗癌剂具有重要意义。就这一点而言，本专利技术人已进行了大量研究以开发具有降低的毒性同时具有PRS酶抑制作用的新型小分子化合物，并且已经发现具有下文将描述的新型结构的化合物选择性地抑制PRS，从而完成本专利技术。
技术实现思路
[技术问题]本专利技术提供可有效地用于预防或治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化的新型杂环化合物、用于制备所述杂环化合物的方法以及包含所述杂环化合物的药物组合物。[技术方案]为了实现以上目标，本专利技术提供由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]在化学式1中，n为1或2，R1为氢或羟基，R1’为氢，R2为羟基、卤素、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或C1-4烷氧基亚氨基(＝N-O-(C1-4烷基))；Y为Y1为N、CH或CR4，其中R4为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-(CH2)mNR9R10，其中m为1至4的整数，并且R9和R10各自独立地为氢或C1-4烷基、Y2为N或CH，A为作为六元环的苯、具有1至4个氮原子的杂芳基或环己烯，k为0至4的整数，并且每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。优选地，R2为羟基、氟、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基；R3为氢、氟，甲基或三氟甲基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或甲氧基亚氨基(＝N-OCH3)。另外优选地，A为苯、吡啶、嘧啶或环己烯。另外优选地，R4为甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、1-羟基乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基或(二甲基氨基)甲基。另外优选地，Y为Y3为N或C-R5；Y4为N或C-R6；Y5为N或C-R7；Y6为N或C-R8，R5为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤素；R6为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基；R7为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基；R8为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或卤素。更优选地，R5为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；R6为氢、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基；R7为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；并且R8为氢、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯或溴。另外优选地，Y为k为0至2的整数。更优选地，每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。最优选地，每个Ra独立地为甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基。另外优选地，在化学式1中，n为1或2的整数，R1为氢或羟基，R1’为氢、R2为羟基、卤素、C1-4烷氨基或C1-4烷氧基；R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或C1-4烷氧基亚氨基(＝N-O-(C1-4烷基))；Y为Y1为CH或CR4，其中R4为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被氨基取代的C1-4烷基或被二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，Y2为N，k为0至2的整数，每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或卤素。此外，优选地，在化学式1中，n为2，R1为羟基，R1’为氢，R2为羟基；R3为氢；或R2和R3一起形成氧代(＝O)；Y为Y1为CH，Y2为N，k为0至2的整数，每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素或氰基。由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的典型实例如下：1)1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，2)1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，3)1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，4)1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，5)1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，6)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，7)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(三氟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]在化学式1中，n为1或2，R1为氢或羟基，R1’为氢，R2为羟基、卤素、氨基、C1‑4烷氨基、二(C1‑4烷基)氨基或C1‑4烷氧基；R3为氢、卤素、C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N‑OH)或C1‑4烷氧基亚氨基(＝N‑O‑(C1‑4烷基))；Y为Y1为N、CH或CR4，其中R4为C1‑4烷基、C1‑4羟基烷基、被C1‑4烷氧基取代的C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或‑(CH2)mNR9R10，其中m为1至4的整数，并且R9和R10各自独立地为氢或C1‑4烷基，Y2为N或CH，A为作为六元环的苯、具有1至4个氮原子的杂芳基或环己烯，k为0至4的整数，并且每个Ra独立地为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.23 KR 10-2014-00766741.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]在化学式1中，n为1或2，R1为氢或羟基，R1’为氢，R2为羟基、卤素、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或C1-4烷氧基亚氨基(＝N-O-(C1-4烷基))；Y为Y1为N、CH或CR4，其中R4为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-(CH2)mNR9R10，其中m为1至4的整数，并且R9和R10各自独立地为氢或C1-4烷基，Y2为N或CH，A为作为六元环的苯、具有1至4个氮原子的杂芳基或环己烯，k为0至4的整数，并且每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为羟基、氟、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基；R3为氢、氟，甲基或三氟甲基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或甲氧基亚氨基(＝N-OCH3)。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯、吡啶、嘧啶或环己烯。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、1-羟基乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基或(二甲基氨基)甲基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为Y3为N或C-R5；Y4为N或C-R6；Y5为N或C-R7；Y6为N或C-R8，R5为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤素；R6为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基；R7为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基；并且R8为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或卤素。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；R6为氢、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基；R7为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；并且R8为氢、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯或溴。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为并且k为0至2的整数。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Ra独立地为甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1或2的整数，R1为氢或羟基，R1’为氢，R2为羟基、卤素、C1-4烷氨基或C1-4烷氧基；R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或C1-4烷氧基亚氨基(＝N-O-(C1-4烷基))；Y为Y1为CH或CR4，其中R4为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被氨基取代的C1-4烷基或被二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，Y2为N，k为0至2的整数，并且每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或卤素。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2，R1为羟基，R1’为氢，R2为羟基；R3为氢；或R2和R3一起形成氧代(＝O)；Y为Y1为CH，Y2为N，k为0至2的整数，每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素或氰基。12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由化学式1表示的所述化合物为选自由以下组成的组中的任一个：1)1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，2)1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，3)1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，4)1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，5)1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，6)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，7)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，8)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，9)1-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，10)1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，11)1-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，12)1-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，13)1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，14)1-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，15)1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，16)1-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，17)1-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，18)1-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，19)1-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，20)1-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，21)1-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，22)1-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，23)1-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，24)1-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，25)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，26)1-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，27)1-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，28)1-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，29)1-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，30)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮，31)1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，32)1-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，33)1-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，34)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮，35)1-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，36)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮，37)1-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，38)3-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，39)1-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，40)1-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，41)1-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，42)1-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，43)3-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸盐酸盐，44)1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮盐酸盐，45)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，46)1-(5,6-二氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，47)1-(4,5-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，48)1-(5,6-二氯-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，49)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮，50)1-(5,6-二氯-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，51)1-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴埈奭，尹然贞，赵玟在，李浩斌，柳孜京，李峰镛，
申请(专利权)人：株式会社大熊制药，
类型：发明
国别省市：韩国;KR