含恶二唑杂环类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了含恶二唑杂环类化合物及其制备方法和应用，其中，含恶二唑杂环类化合物具有以下结构通式：通过细胞水平实验发现，本发明专利技术提供的含恶二唑杂环类化合物均可以抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞的增殖，特别是实例11化合物(化合物10c)在药物浓度低于阳性对照药物伊马替尼的情况下，可以同样实现抑制K562-3d、HL60、KG1a细胞增殖的效果，因此本发明专利技术提供的含恶二唑杂环类化合物可以用于治疗白血病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含恶二唑杂环类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
白血病，亦称作血癌，是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。白血病通常分为:1)急性白血病；2)慢性白血病；3)特殊类型白血病。急性白血病是一种造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。急性白血病大体上可以分为淋巴细胞白血病或粒细胞白血病，它们可以从表型和基因上鉴别，其特点是病程进展快速，需要立即治疗。急性白血病来源于早期造血祖细胞。急性淋巴细胞白血病是比较少见的恶性肿瘤。每年急性淋巴细胞白血病(ALL)的总发病率为1.1/100,000。该发病率在童年时期达到高峰，并随着年龄逐渐增大而不断降低。35岁之后该发病率又再次上升，并从80岁开始观察到第二个高峰。急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的治疗变得日益复杂，因为针对不同的疾病亚型引入了多种多样的治疗方案，体现出根据适应于特定风险的病种最佳地调整治疗的意图。已通过引入新治疗方案完成最新的改进，如针对Ph-阳性(Ph+)ALL而在早期加入酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼或针
对B-系ALL的CD20+病例使用抗-CD20抗体利妥昔单抗(Rituximab)。但是这些药对复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的疗效极差，约30％的患者将最终复发。特征类型白血病又可包括早幼粒细胞白血病、浆细胞白血病、淋巴瘤白血病以及中枢性白血病。这种特殊类型白血病，除了具有一般白血病临床表现(发热、出血、贫血)、浸润症状、肝脾淋巴结肿大)外，主要有如下特点：发病急，进展快，出血明显，可发生致命性脑出血或合并弥散性血管内凝血，如未能及时诊断和治疗，在短时间内可因出血导致死亡。因此，是人类健康的隐形杀手。其中，慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)又叫慢性髓细胞白血病，它是血液系统的造血干细胞恶性克隆增殖性疾病，导致病人出现贫血、出血、感染等症状。CML占成人白血病的20％左右，大约每年的发病率为五万分之一，其在任何年龄段都有可能发病，尤其是在老年人中发病率更高，且男性比女性发病率高。根据CML患者的疾病进展状况和严重程度分为慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BP)。大约85％～90％的慢性粒细胞白血病患者在慢性期被诊断发现，这个阶段症状并不明显，或者仅有乏力、关节疼痛或腹胀，如果药物治疗及时，慢性期就会变长，在没有及时治疗的情况下，疾病会进入到加速期。CML形成的主要原因是9号和22号染色体发生异位t(9:22)(q34:q11)(费城染色体Ph)形成一种融合基因即BCR-ABL融合基因，该基因能够编码BCR-ABL蛋白，是一种活性酪氨酸激酶。这种BCR-ABL激酶能使下游的一些底物磷酸化，进而激活与细胞增殖有关的信号转导通路，造成成熟粒细胞无限增殖而导致CML的发生。目前，临床上对CML的治疗方法主要是传统的药物治疗、造血干细胞移植和新兴的分子靶向治疗。普通的药物治疗包括烷化剂白消安、羟基脲、干扰素(IFN-α)、阿糖胞苷及高三尖杉酯碱。其中，由于白消安副反应比较大，目前在临床上已经停止使用；羟基脲虽然价格低廉，治疗成本低，毒副作用小，但是其对于处于加速期的CML病人作用效果差，而且对于急变期的CML患者基本没有效果；α-干扰素较前两者毒副作用更小，病人耐
受性也好，能够产生持续的细胞遗传学缓解使CML病患者的生存期延长，但是其对加速期和急变期的CML患者效果很差。这种普通药物治疗的一个很大弊端是在对肿瘤细胞产生杀伤作用的同时也能对正常的机体细胞产生损伤。造血干细胞移植是目前理论上唯一可以治愈CML的方法，它是通过先用大剂量放化疗将CML患者体内的肿瘤细胞清除，再将自体或异体的造血干细胞移植给患者，使其重新建立正常的的造血免疫系统。但是这种方法在实际操作起来存在很多困难，比如对患者的年龄有一定的要求，手术复杂，成功率低，耗费高，且必须要有合适的骨髓捐献者，而且移植后期有可能发生感染，会使CML患者和家人面临很大的风险，所以造血干细胞移植在实际应用过程中很受限制。直到2001年全球第一个与肿瘤发生相关的信号转导抑制剂伊马替尼的上市，使CML的治疗看到的希望，开创CML分子靶向治疗的新时代。伊马替尼是全球第一个获得批准的与肿瘤发生相关的信号传导抑制剂，主要用于治疗急性和慢性白血病，近年来，随着伊马替尼作为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药被大量使用，其耐药性现象也逐渐凸显，且多发生在CML加速期或急变期的患者。所以寻找一种对白血病干细胞有杀伤力并且能够克服伊马替尼耐药的化合物迫在眉睫，而且这也将开启CML治疗的新方向和改变抗CML药物的临床评估标准。上述数据表明，白血病对大多数患者而言仍然是爆发性且无法治愈的疾病。因而，迫切需要改进的治疗白血病的药物。
技术实现思路
为了解决现有技术中用于治疗白血病的药物疗效不佳的问题，根据本专利技术的一个方面，提供了一种含恶二唑杂环类化合物，所述含恶二唑杂环类化合物具有以下结构通式：在上述含恶二唑杂环类化合物中，所述通式中R包括以下基团：根据本专利技术的另一方面，还提供了一种含恶二唑杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线：使N-酰基-4-甲基-3-((4-(吡啶-3-)嘧啶-2-)氨基)苯甲酰肼化合物发生重排反应，转化为所述含恶二唑杂环类化合物；其中，所述N-酰基-4-甲基-3-((4-(吡啶-3-)嘧啶-2-)氨基)苯甲酰肼化合物具有以下结构通式：并且所述含恶二唑杂环类化合物具有以下结构通式：在上述制备方法中，所述N-酰基-4-甲基-3-((4-(吡啶-3-)嘧啶-2-)氨基)苯甲酰肼化合物的结构通式和所述含恶二唑杂环类化合物的结构通式中，R包括以下基团：在上述制备方法中，在三氟甲烷磺酸酐和三苯基氧化膦存在的条件下或者在碳酸钾和对甲苯磺酰氯存在的条件下，发生所述重排反应。在上述制备方法中，所述N-酰基-4-甲基-3-((4-(吡啶-3-)嘧啶-2-)氨基)苯甲酰肼化合物的制备方法进一步包括：在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)存在下，使4-甲基-3-{[4-(吡啶基-3-基)嘧啶基-2-基]氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含恶二唑杂环类化合物，其特征在于，具有以下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种含恶二唑杂环类化合物，其特征在于，具有以下结构通式：2.根据权利要求1所述的含恶二唑杂环类化合物，其特征在于，所述通式中R包括以下基团：3.一种含恶二唑杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线：使N-酰基-4-甲基-3-((4-(吡啶-3-)嘧啶-2-)氨基)苯甲酰肼化合物发生重排反应，转化为所述含恶二唑杂环类化合物；其中，所述N-酰基-4-甲基-3-((4-(吡啶-3-)嘧啶-2-)氨基)苯甲酰肼化合物具有以下结构通式：并且，所述含恶二唑杂环类化合物具有以下结构通式：4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述N-酰基-4-甲基-3-((4-(吡啶-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，杨诚，陈悦，白翠改，孙涛，王静晗，李永涛，潘成文，孟凡非，管文豪，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12