氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一类氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物，具体涉及式I所示化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和药物组合物在制备治疗肿瘤和糖尿病药物中的用途。这些化合物具有表皮生长因子受体酪氨酸激酶和α-葡萄糖苷酶的双重抑制作用。

Quinazoline derivatives of AZA sugar derivatives

The invention belongs to the field of medicinal chemistry, relates to a class of AZA quinazoline compounds and biochemical sugar derivatives, in particular to formula I compound and its preparation method, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of these compounds and pharmaceutical compositions for use in preparation for treating cancer and diabetes in medicine. These compounds have double inhibitory effects of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and alpha glucosidase.

【技术实现步骤摘要】
氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和药物组合物在制备治疗肿瘤和糖尿病药物中的用途。
技术介绍
癌症给人们的健康带来了严重的危害，癌症的治疗长期以来是一个世界性的难题。细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。因此以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研发的重要方向。例如，以酪氨酸激酶为药靶的抗肿瘤化合物包括表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶类抑制剂已成功用于多种肿瘤的临床治疗。但是，一些针对某一靶标的药物使用一段时间后，会产生明显的耐药性，给肿瘤的后期治疗带来困难。因此，发现结构新颖、低毒、不易产生耐药性的抗肿瘤化合物仍被迫切地期待。糖尿病是目前仅次于肿瘤和心、脑血管病的常见病。糖尿病后期因代谢紊乱引起的多种并发症严重地影响病人的生活质量及生存期。目前针对与糖尿病相关靶标的药物已有多种。按照其作用机理的不同，大致可分为胰岛素受体激动剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、葡萄糖激酶激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂等。尽管已有这些药物在临床用于糖尿病的治疗，但高效、低毒抗糖尿病新药物的发现仍很有必要。葡萄糖苷酶是糖尿病治疗中的重要靶标，而研究表明葡萄糖苷酶在正常细胞转化为肿瘤细胞以及肿瘤细胞的入侵、转移过程中也起到了重要的作用[药物生物技术2009,16(4)，388]。在患有不同肿瘤疾病的许多病人的血清和肿瘤细胞间质中都观察到了葡萄糖苷酶增多的现象[CancerandMetastasisReviews，1985，4，81.]。因此，通过葡萄糖苷酶抑制剂抑制糖蛋白形成过程中起到催化作用的葡萄糖苷酶的活性，被认为是治疗肿瘤疾病的一种方法[Phytochemistry，2001，56(3)，265]。Pili等人经过研究发现，α-葡萄糖苷酶抑制剂castanospermine可改变内皮细胞糖基化，影响连接糖蛋白复合物的形成，进而抑制使老鼠肿瘤的转移[CancerResearch，1995，55(13)，2920]。本专利技术在上述研究的基础上提供了一类氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物，它们可作为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶和α-葡萄糖苷酶的双重抑制剂，未来在肿瘤和糖尿病的治疗方面具有应用前景。
技术实现思路
本专利技术提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ar选自被取代的芳基或杂芳基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基；R1选自C1-4烷氧基、氮杂糖基化的烷氧基、氮杂糖基化的烷基呋喃基；R2选自氢、C1-4烷氧基、氮杂糖基化的烷氧基；所述的氮杂糖基化的烷氧基，具有如式a所示的结构：式a中的n选自1-6的整数，R3选自氢、羟基；所述的氮杂糖基化的烷基呋喃基，具有如式b所示的结构：式b中的m选自1-4的整数，R3选自氢、羟基；前提是R1选自C1-4烷氧基时，R2不同时选自氢、C1-4烷氧基。在一些实施方案中，Ar选自被1-3个取代基取代的苯基或萘基、被1-3个取代基取代的五元或六元杂芳基。所述的五元或六元杂芳基可以选自噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基或吡啶基。所述的取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基，所述的取代基优选卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、未取代的或被卤素取代的苄氧基，所述的取代基优选氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟或氯取代苯氧基、氟和氯取代苯氧基、氟或氯取代苄氧基、氟和氯取代苄氧基，所述的取代基最优选氟、氯、乙炔基、3-氟苄氧基、丙烯基。在一些实施方案中，Ar选自被1-2个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基，所述的取代基优选卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、未取代的或被卤素取代的苄氧基，所述的取代基优选氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟或氯取代苯氧基、氟和氯取代苯氧基、氟或氯取代苄氧基、氟和氯取代苄氧基，所述的取代基最优选氟、氯、乙炔基、3-氟苄氧基、丙烯基。在一些实施方案中，Ar选自4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基、3-乙炔基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-丙烯基苯基。在一些实施方案中，R1选自C1-4烷氧基，R2选自氮杂糖基化的烷氧基；或者R1选自氮杂糖基化的烷氧基，R2选自C1-4烷氧基。在一些实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷基呋喃基，R2选自氢。在一些实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷氧基时，R2不同时选自氮杂糖基化的烷氧基。在一些实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷基呋喃基时，R2不同时选自氮杂糖基化的烷氧基。在一些实施方案中，n选自1-4的整数，具体为1、2、3、4。在一些实施方案中，m选自1-3的整数，具体为1、2、3。在一些实施方案中，R3选自氢。在一些实施方案中，所述的氮杂糖基化的烷氧基，具有如下所示的结构：在一些实施方案中，所述的氮杂糖基化的烷基呋喃基，具有如下所示的结构：在一些具体的实施方案中，R1选自C1-4烷氧基，R2选自氮杂糖基化的烷氧基，Ar选自被1-2个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基。在一些具体的实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷氧基，R2选自C1-4烷氧基，Ar选自被1-2个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基。在一些具体的实施方案中，R1选自氮杂糖基化的烷基呋喃基，R2选自氢，Ar选自被1-2个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基。具体地，本专利技术提供了如下化合物或其药学上可接受的盐：。本专利技术另一方面提供一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。本专利技术的药物组合物可通过将本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。给予本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。本专利技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ar选自被取代的芳基或杂芳基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基；R1选自C1-4烷氧基、氮杂糖基化的烷氧基、氮杂糖基化的烷基呋喃基；R2选自氢、C1-4烷氧基、氮杂糖基化的烷氧基；所述的氮杂糖基化的烷氧基，具有如式a所示的结构：式a中的n选自1-6的整数，R3选自氢、羟基；所述的氮杂糖基化的烷基呋喃基，具有如式b所示的结构：式b中的m选自1-4的整数，R3选自氢、羟基；前提是R1选自C1-4烷氧基时，R2不同时选自氢、C1-4烷氧基。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，Ar选自被1-3个取代基取代的苯基或萘基、被1-3个取代基取代的五元或六元杂芳基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、未取代的或被卤素取代的苯氧基、未取代的或被卤素取代的苄氧基。3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，Ar选自4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基、3-乙炔基苯基、3-氯-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宝林，张娅玲，高宏亮，刘娟，刘仁杰，张喜全，顾红梅，
申请(专利权)人：陕西师范大学，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61