用作NAV通道抑制剂的杂环化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及可用作Nav1.6抑制剂的通式(I)所示的杂环化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本专利申请要求于2014年2月27日提交的的美国临时专利申请第61/945,227号的优先权，其全部内容纳入作为参考。
本专利技术涉及可用作NaV1.6抑制剂的杂环化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。专利技术背景对白质损害的机械学研究已显示，轴突暴露至缺氧将导致过度的钠内流，其结果是钠-钙交换体(NCX)的功能逆转，最终触发钙介导的细胞死亡级联的活化。实验上，该观点得到大量实验观察的支持，包括用河豚毒素(TTX)或蛤蛘毒素阻断钠通道，阻断NCX(用节普地尔、苯扎明(benzamil)、二氯苯扎明(dichlorobenzamil))或通过用Li+或胆碱取代Na+调节跨膜钠梯度都能够全部保护轴突防范缺氧伤害。相反地，在缺氧期间用藜芦定增加钠通道渗透性引起更高的伤害。在含氧量低的条件下，轴浆中三磷腺苷(ATP)的可获得性成为限制，原因不仅是减少合成还是钠-钾腺苷三磷酸酶(Na+/K+-ATP酶)用于排出过量钠的增加的需求。还已显示，在氧化氮(NO)和反应性氧类(ROS)由吞噬细胞比如巨噬细胞和小神经胶质产生的炎性环境中，由于该介导物能够直接作用于线粒体，特别是作用于牵涉于合成ATP本身中的酶，ATP的可获得性被损害所减少。通过该机理，NO供体能够恶化缺氧诱导的轴索损害。确实，在多发性硬化中，其中假设持续的钠电流使得脱髓鞘轴突过载并且其中ATP的合成由于该疾病的炎性性质受NO和反应性氧类(ROS)影响，任意初始Na+过载不能被克服并且造成噁性循环，导致NCX的功能逆转，其又活化Ca+2-介导的细胞级联，包括增加的NO合成，其除损伤ATP合成本身之外还通过多种已知机理触发轴索变性和细胞凋亡。多发性硬化病理的该方面充分记载于文献中，已命名为虚拟缺氧(virtual hypoxia)。遵循钠过载和轴索变性在多发性硬化中关联的假设，复发-缓解性(RR)多发性硬化的后期阶段中，特别是在显得正常的脑组织中，通过使用钠23(23Na)磁共振(MR)成像观察到增加的钠总含量。钠通道阻断剂比如苯妥英、卡马西平、氟卡尼和拉莫三嗪是充分验证的药物并且指示不同病症比如癫痫、神经性疼痛和心律不齐。这些化合物全部具有一种共同特征，即它们全部是状态依赖性的钠通道阻断剂。这意味着它们不影响钠信道的正常功能，但特别地在病理学状态中影响钠信道的正常功能，在病理学状态中高于正常的神经元放电增加在任意时间点处于称为失活状态的构象构型的通道比例。这点对这些药物的安全性是关键的，原因在于在中枢和周围神经系统(CNS和PNS)和轴突中的作用电位由电压-门控钠通道控制。VGSC阻断剂的全部上述实例已在EAE中测试，并且通常显示出改善临床得分，改善与疾病有关的轴索损失和脱髓鞘，并且逆转试验动物脊髓中的轴索电导率损失。电压-门控钠通道阻断剂也展示在其它疾病模型包括作为有关的CNS伤害模型的脊髓损伤中的保护性效果。总体来说，上文讨论的证据量是足够可信的，其提高了科学人群试验VGSC作为神经保护性剂的效力的兴趣。在随机、双盲II期临床试验中，测试了拉莫三嗪在继发型进行性MS病人中的神经保护，并且拉莫三嗪治疗在2年内降低了25-尺计时行走的劣化(p＝0.02)。两种电压-门控钠通道(VGSC)同种型亦即Nav1.2和Nav1.6已显示在多发性硬化病人的死后组织中和在模仿疾病的不同动物模型中过表达，所述疾病通称为实验自身免疫脑脊髓炎(EAE)。在过表达VGSC的神经元中，过表达Nav1.6的那些与过表达Nav1.2的那些相比更频繁地与变性标记物淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)共局部化。确实，长久以来已经知晓，选择性表达Nav1.2的轴突极度抵抗缺氧伤害。这可能涉及该通道的电生理学特性：在高频刺激下Nav1.2与Nav1.6相比显示更高的失活蓄积，同时产生更小的持续电流。另一方面，Nav1.6产生大持续电流，其可以在触发NCX的逆转功能中发挥作用，后者又能够损伤其中Nav1.6和NCX共局部化的脱髓鞘轴突。总体来说，该证据指出Nav1.6同种型介导多发性硬化中的轴索变性。
技术实现思路
本专利技术的一方面提供通式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，其中Z1、Z2、X、A、Y、环B、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、q和r各自具有此处实施例中所限定和描述的意义。本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与NaV1.6相关的各种疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。某些实施例的详细描述本专利技术化合物的一般定义在某些方面，本专利技术提供NaV1.6的抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，其中定义和描述了各变量。化合物和定义本专利技术的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本专利技术来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CAS version)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH，M.B.)和马奇(MarcH，J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的化合物，或药学上可接受的盐，式中：Z1是C(R)(R)、C(O)、C(S)或C(NR)；Z2是C(R)(R)、O、S、SO、SO2或NR；X是–O‑、–S‑、‑SO2‑、‑SO‑、‑C(O)‑、‑CO2‑、‑C(O)N(R)‑、‑NRC(O)‑、‑NRC(O)N(R)‑、‑NRSO2‑或–N(R)‑；或者X不存在；A是C1–6脂族基团，C5–10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环；上述每个基团任选经取代；R1是–R、卤素、‑卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、‑SO2R、‑SOR、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)N(R)2、‑NRC(O)R、‑NRC(O)N(R)2、‑NRSO2R、或–N(R)2；R2、R3、R4和R5中每个独立地是氢或C1–6脂族基团；Y是–CH2‑、–O‑、–S‑、‑SO2‑、‑SO‑、‑C(O)‑、‑CO2‑、‑C(O)N(R)‑、‑NRC(O)‑、‑NRC(O)N(R)‑、‑NRSO2‑或–N(R)‑；环B是C5–10芳基，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环，上述每个基团任选经取代；每个R6独立地是–R、卤素、‑卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、‑SO2R、‑SOR、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)N(R)2、‑NRC(O)R、‑NRC(O)N(R)2、‑NRSO2R或–N(R)2；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；q是0、1、2或3；r是1或2；以及每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3‑8元饱和或部分不饱和碳环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元杂环，或者具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.27 US 61/945,2271.通式I所示的化合物，或药学上可接受的盐，式中：Z1是C(R)(R)、C(O)、C(S)或C(NR)；Z2是C(R)(R)、O、S、SO、SO2或NR；X是–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2-或–N(R)-；或者X不存在；A是C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；上述每个基团任选经取代；R1是–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；R2、R3、R4和R5中每个独立地是氢或C1–6脂族基团；Y是–CH2-、–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2-或–N(R)-；环B是C5–10芳基，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，上述每个基团任选经取代；每个R6独立地是–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；q是0、1、2或3；r是1或2；以及每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中X是–O-、-C(O)-、-CO2-或-C(O)NH...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·谢勒，N·布鲁格，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE