一种(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷粗品的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷粗品的纯化方法，使用酯类为溶质、醚类或烃类为溶剂的溶液体系进行纯化，在保证(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷收率的前提下，进一步提高产物纯度；该纯化工艺能够在整体成本降低的前提下，间接提高维格列汀原料药的质量，降低成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药
，特别是涉及一种(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品的纯化方法。
技术介绍
糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引发的代谢综合症，会引起人体胰岛素绝对和相对分泌不足，造成体内糖，蛋白质，脂肪等代谢紊乱，是一种对人类健康危害很大的慢性疾病。维格列汀(英语：Vildagliptin)，商品名为佳维乐，是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂类口服抗糖尿病药，用来治疗II型糖尿病。是唯一一种无论在高血糖或低血糖时都可以抑制胰高血糖素的物质。2007年9月28日，诺华公司的维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。2011年批准在中国进口维格列汀片剂以及维格列汀和二甲双胍的复方制剂。Galvus是同类型药物中唯一一种能够与二甲双胍，噻唑二烷酮等降糖药联合使用的药物。维格列汀是Novartis的研究员DdwinB.Villhauer在1998年研究金刚烷衍生物时发现的。维格列汀的化学名为(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]四氢吡咯烷-2-甲腈，分子式C17H25N3O2，相对分子质量为303.4。维格列汀的化学结构中含有一个手型碳原子，其合成研究工作的重点在于骨架的构建和手型碳原子的引入。根据逆向合成理论，可将维格列汀分为两个片段来合成：(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷(化合物1)和3-氨基-1-金刚烷醇(化合物2)，反应式如下：
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品的纯化方法。为实现本专利技术的目的所采用的技术方案是：一种制备(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工艺，其特征在于包括以下步骤：(1)将L-脯氨酰胺、缚酸剂、加入到溶剂体系中，控制温度在0-15℃并搅拌，缓慢滴加氯乙酰氯；(2)滴加完毕后，恢复至室温，并持续搅拌；待TLC点板反应完全后，抽滤，得滤液；(3)滤液在0-15℃的温度条件下搅拌，同时滴加脱水剂；滴加完毕后在25℃下持续搅拌；(4)待TLC点板反应完全后，旋干，然后加入乙酸乙酯，继续旋蒸带出多余的脱水剂；如此反复多次，将残留物溶于乙酸乙酯，用碳酸钠溶液调节pH值为8，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到油状物；(5)油状物静置过夜，固化后得到浅褐色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品。所述步骤(1)中的溶剂体系为乙腈、乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF组合；优选的，所述溶剂体系为乙腈。所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。优选的，所述缚酸剂为碳酸钾。所述脱水剂为三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷。优选的，所述脱水剂为三氟乙酸酐(TFAA)。本专利技术提供的制备(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工艺中使用乙腈作为主要溶剂体系，或使用乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF组合的溶剂体系；碳酸盐作为缚酸剂；三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷作为脱水剂；以L-脯氨酰胺为原料出发，经两步反应，一锅法制备该(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷中间体，工艺便捷，收率高。本专利技术还提供了一种(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品的纯化方法，其特征在于，按照以下步骤操作：将上述(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷固体加入到以酯类为溶质、醚类或烃类为溶剂的溶液中，升高溶液温度，(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷固体被溶解；降低温度，溶液中有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体即为纯化后的(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷。所述酯类为乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸正丁酯。所述醚类为乙醚、甲基叔丁基醚或石油醚。所述烃类为正己烷或正庚烷。优选的，所述酯类为溶质、醚类或烃类为溶剂的溶液为乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的溶液。进一步的，所述乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的体积比是10:1-1:10。更进一步的，所述乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的体积比是1:4。该纯化工艺的专利技术原理是：使用酯类为溶质、醚类或烃类为溶剂的溶液体系进行纯化，在保证(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷收率的前提下，进一步提高产物纯度；该纯化工艺能够在整体成本降低的前提下，间接提高维格列汀原料药的质量，降低成本。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。一种制备(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工艺，其特征在于包括以下步骤：(1)将L-脯氨酰胺、缚酸剂、加入到溶剂体系中，控制温度在0-15℃并搅拌，缓慢滴加氯乙酰氯；(2)滴加完毕后，恢复至室温，并持续搅拌；待TLC点板反应完全后，抽滤，得滤液；(3)滤液在0-15℃的温度条件下搅拌，同时滴加脱水剂；滴加完毕后在25℃下持续搅拌；(4)待TLC点板反应完全后，旋干，然后加入乙酸乙酯，继续旋蒸带出多余的脱水剂；如此反复多次，将残留物溶于乙酸乙酯，用碳酸钠溶液调节pH值为8，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到油状物；(5)油状物静置过夜，固化后得到浅褐色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品。所述步骤(1)中的溶剂体系为乙腈、乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF组合；优选的，所述溶剂体系为乙腈。所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。优选的，所述缚酸剂为碳酸钾。所述脱水剂为三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷。优选的，所述脱水剂为三氟乙酸酐(TFAA)。本专利技术提供的制备(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工艺中使用乙腈作为主要溶剂体系，或使用乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF组合的溶剂体系；碳酸盐作为缚酸剂；三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷作为脱水剂；以L-脯氨酰胺为原料出发，经两步反应，一锅法制备该(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷中间体，工艺便捷，收率高。实施例：一种制备(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工艺，包括以下步骤：将L-脯氨酰胺(20g，0.175mol)、碳酸钾(48g，0.348mol)加入到400mL乙腈中，0-15℃搅拌下缓慢滴加16mL(0.21mol)氯乙酰氯(滴加时间2-3小时)，滴加完毕后，恢复室温搅拌过夜，TLC点板反应完全后，抽滤，滤液0-15℃搅拌下滴加13.4mL(0.094mol)TFAA，滴加完毕后，25℃下搅拌过夜，TLC点板反应完全后，旋干，然后加入20mL乙酸乙酯继续旋蒸带出多余的TFAA，如此反复3次，残留物溶于150mL乙酸乙酯，用碳酸钠溶液调节pH值为8，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到油状物，静置过夜，固化(如不固化，可在静置前加入稍许晶种)，浅褐色固体(化合物2)12.2g，收率92％。本专利技术还提供了一种(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品的纯化方法，按照以下步骤操作：将上述(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷固体加入到以酯类为溶质、醚类或烃类为溶剂的溶液中，升高溶液温度，(S)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷粗品的纯化方法，其特征在于，按照以下步骤操作：将上述(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷固体加入到以酯类为溶质、醚类或烃类为溶剂的溶液中，升高溶液温度，(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷固体被溶解；降低温度，溶液中有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体即为纯化后的(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷。

【技术特征摘要】
1.一种(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品的纯化方法，其特征在于，按照以下步骤操作：将上述(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷固体加入到以酯类为溶质、醚类或烃类为溶剂的溶液中，升高溶液温度，(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷固体被溶解；降低温度，溶液中有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体即为纯化后的(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷。2.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品的纯化方法，其特征在于所述酯类为乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸正丁酯。3.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品的纯化方法，其特征在于所述醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘万里，曹晖，于瑞林，陈鑫，季金华，
申请(专利权)人：天津民祥生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12