一种尿素通道蛋白抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种尿素通道蛋白抑制剂优必的应用。其结构式如所示。本发明专利技术应用红细胞模型筛选得到抑制尿素通道蛋白的化合物，实验结果表明，该类化合物（如优必）可抑制尿素通道蛋白UT‑B介导的红细胞膜对尿素的通透，且其作用呈剂量依赖关系；在有效剂量范围内优必对MDCK细胞无细胞毒性作用，说明优必抑制细胞通透尿素的作用与其细胞毒性无关；优必对尿素通道蛋白UT‑B的抑制作用逐渐增强；优必对UT‑B的抑制作用是可逆的；体内试验结果表明，优必可显著增多大鼠排尿量；降低大鼠尿中尿素的浓度；并降低其渗透压，表明优必在体内产生了尿素选择性利尿作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
1.利尿剂目前应用和研发热点 利尿药作用于肾脏，可增加水的排出。临床上主要用于治疗各种原因引的水肿， 也可用于治疗一些非水肿性疾病，如作为一线药可单独使用或与其他药物配伍使用治疗高 血压，降低心脑血管疾病的发生率和病死率。目前常用的利尿药主要分为三类：高效能利 尿药、中效能利尿药、低效能利尿药。高效能利尿药和中效能利尿药主要分别通过特异性 的抑制髓袢升支Na +/K+/2Cr共同转运子和远曲小管Na+/Cr共同转运子，抑制NaCl的重 吸收，降低肾的尿浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。但长期使用这些利尿药可造成 电解质紊乱，如低血钾，低血钠、低血镁等。临床应用的低效能利尿药主要是一些保钾利尿 药，通过在集合管和远曲小管拮抗醛固酮，表现出排钠保钾的作用，长期使用可引起高血 钾等不良反应。因此，寻找和开发不引起电解质紊乱的新型利尿药是利 尿药物开发研究的热点。尿素通道蛋白（UT)在尿浓缩机制中起非常重要作用，选择性敲除 尿素通道可阻断肾内尿素循环通路，降低尿浓缩能力，在不影响Na+、K+、Cr排泄的情况下， 产生尿素选择性利尿作用。尿素通道蛋白抑制剂可作为利尿药，在不明显影响机体电解质 平衡的情况下，减低肾内尿素循环建立的肾内渗透压差，从而产生利尿作用，适合高血压等 慢性病病人长期使用。因此，以尿素通道蛋白作为药物靶点研发新型利尿药将会给高血压 及伴发心脑血管疾病的患者带来福音。 2.尿浓缩机制和肾内尿素循环过程 正常人每天形成的原尿约有180升，而实际每天排出的终尿量只有1. 5升左 右。尿素是尿液中含量最丰富的溶质，占尿中溶质总量的40~50%，尿中尿素浓度可 高达血楽尿素浓度的 100 倍以上。尿素是参与尿浓缩机制的主要溶质，其以肾内尿素循环 机制，通过逆流倍增和逆流交换过程，浓度由外髓向内髓组织逐渐增加，和氯化钠一起形成 肾皮质至肾髓质的渗透压梯度，从而使肾脏能够有效地浓缩尿液使水和某些溶质有效地被 回吸收。肾脏内尿素循环机制具体包括：（1)集合管在加压素调控下对水的重吸收和对尿 素的不通透，导致尿素在集合管内高度浓缩；（2)内髓集合管末端对尿素渗透性的增加，使 高浓度的尿素渗透到内髓的间质组织；（3)髓质尿素通过内髓的直小血管升支不断的被血 液带向肾脏皮质，又通过直小血管降支和髓袢降支细段特定区段对尿素的通透被重新带回 髓质，从而维持从肾皮质至肾髓质的尿素梯度和渗透压梯度(见图2)，此过程在尿浓缩机制 中具有非常重要的作用，除内髓的直小血管升支内皮细胞以微孔方式通透尿素外，上述各部 分对尿素的通透性均由尿素通道（urea transporter，UT)介导〇 尿素通道是特异性通透尿素的膜通道蛋白。目前已经克隆了 7个成员，分别属 于UT-A和UT-B两个亚家族，UT-A亚家族包括6个成员（UT-A1至UT-A6)由同一基因 (Slcl4a2)经不同启动子调控和转录后剪切所产生, UT-B 亚 家族只有一个成员UT-B。有5个尿素通道蛋白在肾脏不同部位的表达，UT-A1、UT-A3和 UT-A4 (UT-A4仅在大鼠表达）在肾脏集合管上皮细胞表达，UT-A2在肾脏髓袢降支细段表 达，UT-A5、UT-A6分别在睾丸、结肠中表达。UT-B由另一基因（SlcHal)表达，定位于肾脏直 小血管降支内皮细胞、红细胞和多个组织器官。UT-A1、UT-A2、UT-A3、UT-A4和UT-B介导肾 内尿素循环相应部位的尿素通透性，在肾内尿素循环过程中起重要作用，参与尿浓缩机制。 3.尿素通道功能性敲除可产生尿素选择性利尿和降低血压 利用尿素通道基因敲除小鼠模型进行的肾脏生理学研究结果表 明，缺失UT-B的小鼠未表现出生长发育异常。UT-B敲除不影响肾小球滤过率、肾脏重量 以及尿中尿素以外其他主要溶质（Na+、K+、CO的清除率。但其尿浓缩能力发生了明显改 变：尿量增加、尿渗透压降低、尿尿素和血尿素浓度比值仅为野生型小鼠的50%。实验结 果表明，UT-B在肾脏直小血管介导的尿素转运占肾脏总尿浓缩能力的三分之一 。UT-Al / UT-A3 基因缺失小鼠 在基础条件下，尿浓缩能力下降到野生型小鼠尿浓缩能力的35%，其尿量比野生型小鼠高 3倍。而且在严格控制摄入液体5天后，它们的尿渗透压并没有提高。UT-Al / UT-A3基 因敲除小鼠尿素在肾脏内髓的积聚也显著减少（为正常水平的I / 3) 。因此，选 择性敲除UT-B或UT-A1/UT-A3可阻断肾内尿素循环通路，降低尿浓缩能力，在不影响Na+、 κ+、cr的情况下，产生尿素选择性利尿作用。我们近期研究结果表明，在正常生理状态下 用小鼠尾动脉无创血压检测法测量小鼠血压，UT-B敲除小鼠的收缩压（systolic)、舒张压 (diastolic)和平均血压（mean)均明显低于野生型小鼠。根据以上研究结果，我们提出尿 素通道蛋白抑制剂可研发成为利尿药的科学假说。尿素通道蛋白抑制剂作为利尿药的优点 是不影响体液电解质平衡，适合高血压等慢性病患者长期使用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供 本专利技术提供了一种式I所示化合物的新应用，也即以式I所示化合物或其药学上 可接受的盐或可溶性化合物为活性成分的下述任意一种产品： 1)尿素通道蛋白抑制剂； 2)利尿的药物； 3)用于研究尿素通道蛋白的工具药；【主权项】1. 以式I所示化合物或其药学上可接受的盐或可溶性化合物为活性成分的下述任意 一种产品： 1) 尿素通道蛋白抑制剂； 2) 利尿的药物； 3) 用于研究尿素通道蛋白的工具药；所述式I中，HRdn &相同或不同，均选自如下基团中的任意一种： 氢、苄基、C1-C6的烷基、环丙基、氨基、酰基、卤素、吗啉基、哌啶基、含有取代基的C1-C6的烷基、含有取代基的环戊基、含有取 代基的苯基、含有取代基的哌啶基、含有取代基的苄基、含有取代基的噻吩基、含有取代基 的吡啶基、含有取代基的呋喃基和含有取代基的吗啉基； 所述含有取代基的C1-C6的烷基、含有取代基的环戊基、含有取代基的苯基、含有取代 基的哌啶基、含有取代基的苄基、含有取代基的噻吩基、含有取代基的吡啶基、含有取代基 的呋喃基和含有取代基的吗啉基中，取代基选自苯基、氨基、C1-C6的酰胺基、甲酰胺基、乙 酰胺基、丙酰胺基、甲基亚硝基、卤素、C1-C6的烷基、苯乙酰基、卤素取代的苯基和甲氧基中 的至少一种。2. 权利要求1中所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐或可溶性化合物在制备下 述任意一种产品中的应用： 1) 尿素通道蛋白抑制剂； 2) 利尿的药物； 3) 用于研究尿素通道蛋白的工具药。3. 根据权利要求1所述的产品或权利要求2所述的应用，其特征在于：所述式I中，所 述酰基4. 根据权利要求1或3所述的产品或权利要求2或3所述的应用，其特征在于： 所述式I中，R1选自下述基团的至少一种：选自下述基团的任意一种：R3选自甲基、丙基的任意一种； R4选自氢、11的任意一种。5. 根据权利要求1-4任一所述的产品或应用，其特征在于：所述式I所示化合物为式 I-I所示化合物：6. 根据权利要求1-5任一所述的产品或应用，其特征在于：所述尿素通道蛋白抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
以式I所示化合物或其药学上可接受的盐或可溶性化合物为活性成分的下述任意一种产品：1）尿素通道蛋白抑制剂；2）利尿的药物；3）用于研究尿素通道蛋白的工具药；所述式I中，R1、R2、R3和R4相同或不同，均选自如下基团中的任意一种：氢、苄基、C1‑C6的烷基、环丙基、氨基、酰基、卤素、吗啉基、哌啶基、含有取代基的C1‑C6的烷基、含有取代基的环戊基、含有取代基的苯基、含有取代基的哌啶基、含有取代基的苄基、含有取代基的噻吩基、含有取代基的吡啶基、含有取代基的呋喃基和含有取代基的吗啉基；所述含有取代基的C1‑C6的烷基、含有取代基的环戊基、含有取代基的苯基、含有取代基的哌啶基、含有取代基的苄基、含有取代基的噻吩基、含有取代基的吡啶基、含有取代基的呋喃基和含有取代基的吗啉基中，取代基选自苯基、氨基、C1‑C6的酰胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、甲基亚硝基、卤素、C1‑C6的烷基、苯乙酰基、卤素取代的苯基和甲氧基中的至少一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨宝学，李飞，周虹，雷天落，李敏，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11