钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了钠葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)的抑制剂、包含它们的组合物以及将它们用于治疗疾病和障碍例如糖尿病的方法。具体的化合物由式(I)表示，其各个取代基在本文中定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于抑制钠葡萄糖协同转运蛋白l(SLGTl)的化合物、包含它们的 组合物以及它们的使用方法。
技术介绍
2型糖尿病是一种以由肝葡萄糖生成、胰岛素分泌不足和/或外周胰岛素抗性所 造成的高血糖症为特征的慢性疾病。近年中，相当多的努力已被引向发现这种疾病的治疗 方式。一种相对新的方法是钠葡萄糖协同转运蛋白（SLGT)的抑制，其通过从血流中移除葡 萄糖来降低血糖水平。 在正常条件下，血浆葡萄糖在肾小球中被过滤，并且在健康个体中几乎完全被重 吸收。〇bermeier，M.等，Drug Metabolism DisD〇sition38 (3) : 405-414, 406 (2010)〇所 述重吸收由两种钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白：SGLT1和SGLT2而介导。SGLT1在肠、心脏 和肾中表达，而SGLT2主要表达在肾单位的近端小管中。同上。尽管已经描述了抑制两种 转运蛋白的化合物，但研宄主要聚焦于发现选择性的SGLT2抑制剂。这部分是由于发现了 肠中SGLT1转运蛋白的缺陷造成一些葡萄糖和半乳糖吸收障碍，以及相信SGLT1的抑制因 此将伴有不可接受的副作用。同上。因此，目前在临床试验中的大多数SGLT抑制剂，包括 dapagliflozin、canagliflozin和empagliflozin，是选择性的SGLT2抑制剂。 然而，最近的临床试验结果却表明，SGLT1的抑制可以提供超出仅由葡萄糖重吸 收的抑制所提供的益处。参见例如美国专利申请公开号US-2011-0218159。特别是，据信 SGLT1的抑制可以提高胰高血糖素样肽-l(GLP-l)的水平。参见例如Moriya，R.等，AmT PhysiolEndocrinolMetab297:E1358 -E1365 (2009) 〇 许多公知的糖尿病药物，包括西 他列汀、维格列汀和沙格列汀，通过抑制二肽基肽酶IV(DPP-4)发挥作用，所述酶是负责 GLP-1降解的酶。 专利技术概述 本专利技术是基于钠葡萄糖协同转运蛋白l(SGLTl)的新的强效抑制剂的发现。具体 的抑制剂是SGLT1的选择性抑制剂。具体的抑制剂具有低的系统暴露。 本专利技术部分涉及包含下式的化合物及其可药用盐、二聚体或三聚体的组合物和它 们的使用方法：【主权项】1. 一种下式的化合物：或其可药用盐、二聚体或三聚体，其中： R1是氢或任选取代的C Htl-烷基、Cp5-环烷基或5元杂环，所述任选的取代是用一个或 多个Ria取代； 每个Ria独立地是氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C η-烷氧 基、Cp5-环烷基或5元杂环，所述任选的取代是用一个或多个Rib取代； 每个Rib独立地是C η-烷基、卤素或羟基； η是0、1或2 ; 每个馬独立地是F或OR 2Α，其中每个R2a独立地是氢、C η-烷基或酰基； 每个R3独立地是卤素、羟基或任选取代的C Htl-烷基或Cpici-烷氧基，所述任选的取代 是用一个或多个R3a取代； 每个R3a独立地是氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C η-烷氧 基、Cp5-环烷基或5元杂环，所述任选的取代是用一个或多个R3b取代； 每个R3b独立地是C η-烷基、氨基、氰基、卤素或羟基； p是0、1或2 ; 每个 &独立地是 R 4A、- N(R4a) (R4b)、- 0R4A、- SR4A、- S (0) R4a或-S (0) 2R4A; R?是任选取代的C μ。-烷基或4_20兀杂烷基，所述任选的取代是用一个或多个R4c:取 代，并且被任选地附连到另一个R4a组成部分，以提供二聚体或三聚体； R4b是氢或R4a; 每个R4c独立地是氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚 氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫 醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲或X1A-L1-X2或X ^L1-X2-L2-X3，其中每个XpXjP X 3独立地是 任选取代的Cg-烷基、CV6-环烷基、5-或6元杂环或芳基，所述任选的取代是用一个或多 个R4d取代，并且每个L JP L 2独立地是任选取代的C η-烷基或1-10元杂烷基，所述任选的 取代是用一个或多个R4e取代； 每个R4d独立地是R 4E或任选用一个或多个R 4E取代的C η-烷基； 每个R4e独立地是氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚 氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧代、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫 醛、硫氰酸酯、硫酮或脲；并且 m是1、2或3。2. 权利要求1的化合物，其中R i是任选取代的C i_4-烷基。3. 权利要求1的化合物，其中η是0。4. 权利要求1的化合物，其中R 2是OR 2Α。5. 权利要求4的化合物，其中至少一个R2a是氢。6. 权利要求1的化合物，其中R 3是任选取代的C i_4-烷基。7. 权利要求1的化合物，其中R 3是卤素。8. 权利要求1的化合物，其中R 3是任选取代的C η-烷氧基。9. 权利要求1的化合物，其中p是1。10. 权利要求1的化合物，其中R4是R 4A。11. 权利要求1的化合物，其中R4是- OR 4A。12. 权利要求1的化合物，其由下式表示：13. 权利要求12的化合物，其由下式表示：14. 权利要求13的化合物，其中R 1是C η-烷基。15. 权利要求13的化合物，其中R 3是甲基。16. 权利要求13的化合物，其中R4是R 4A。17. 权利要求13的化合物，其中R 4是-OR 4A。18. 权利要求16或17的化合物，其中R4a是： -Chq-烷基-N (R4c) 2; -Chq-烷基-N(R4c)C(O)R4c; -Chq-烷基-C (0) N (R4c) 2; -Chq-烷基-C (0) N (R4c) -CQ_6-烷基-C (0) R4c; -Chq-烷基-C (0) N (R4c) -CQ_6-烷基-C (0) N (R4c) 2; -Chq-烷基-N(R4c) C (0) -CQ_6-烷基-N(R4c) 2;或 -Chq-烷基-N (R4c) C (0) -CQ_6-烷基-N (R4c) C (0) R4c。19. 一种药物组合物，其包含前述权利要求任一项的化合物和可药用赋形剂或稀释剂。20. -种治疗或管理疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的患者给药治疗有效量 的前述权利要求任一项的化合物或组合物，所述疾病或障碍是心血管或代谢疾病或障碍。【专利摘要】本专利技术公开了钠葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)的抑制剂、包含它们的组合物以及将它们用于治疗疾病和障碍例如糖尿病的方法。具体的化合物由式(I)表示，其各个取代基在本文中定义。【IPC分类】C07H5-00, C07D309-10【公开号】CN104854096【申请号】CN201380060616【专利技术人】肯尼斯·戈登·卡森, 尼科勒·卡斯利恩·古德温, 布赖斯·奥尔登·哈里森, 大卫·布伦特·罗林斯, 埃里克·斯特罗贝尔, 布赖恩·扎姆布罗维兹 【申请人】莱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物：或其可药用盐、二聚体或三聚体，其中：R1是氢或任选取代的C1‑10‑烷基、C1‑5‑环烷基或5元杂环，所述任选的取代是用一个或多个R1A取代；每个R1A独立地是氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C1‑4‑烷氧基、C1‑5‑环烷基或5元杂环，所述任选的取代是用一个或多个R1B取代；每个R1B独立地是C1‑4‑烷基、卤素或羟基；n是0、1或2；每个R2独立地是F或OR2A，其中每个R2A独立地是氢、C1‑4‑烷基或酰基；每个R3独立地是卤素、羟基或任选取代的C1‑10‑烷基或C1‑10‑烷氧基，所述任选的取代是用一个或多个R3A取代；每个R3A独立地是氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C1‑4‑烷氧基、C1‑5‑环烷基或5元杂环，所述任选的取代是用一个或多个R3B取代；每个R3B独立地是C1‑4‑烷基、氨基、氰基、卤素或羟基；p是0、1或2；每个R4独立地是R4A、–N(R4A)(R4B)、–OR4A、–SR4A、–S(O)R4A或–S(O)2R4A；R4A是任选取代的C4‑20‑烷基或4‑20元杂烷基，所述任选的取代是用一个或多个R4C取代，并且被任选地附连到另一个R4A组成部分，以提供二聚体或三聚体；R4B是氢或R4A；每个R4C独立地是氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲或X1、X1‑L1‑X2或X1‑L1‑X2‑L2‑X3，其中每个X1、X2和X3独立地是任选取代的C1‑4‑烷基、C1‑6‑环烷基、5‑或6元杂环或芳基，所述任选的取代是用一个或多个R4D取代，并且每个L1和L2独立地是任选取代的C1‑6‑烷基或1‑10元杂烷基，所述任选的取代是用一个或多个R4E取代；每个R4D独立地是R4E或任选用一个或多个R4E取代的C1‑6‑烷基；每个R4E独立地是氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧代、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮或脲；并且m是1、2或3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼斯·戈登·卡森，尼科勒·卡斯利恩·古德温，布赖斯·奥尔登·哈里森，大卫·布伦特·罗林斯，埃里克·斯特罗贝尔，布赖恩·扎姆布罗维兹，
申请(专利权)人：莱西肯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US