一种基质金属蛋白酶抑制剂及其药用用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学和医药技术领域，涉及一种新型基质金属蛋白酶抑制剂及其药用用途。所述的抑制剂是式(1)所示的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物：式(1)中，R1为包含但不限于2-NH2，氨基被乙酰氨基取代等。R2包含但不限于氢原子，氟，氯，溴，甲基，乙基，NH2，取代氨基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，环己基，苯基，取代苯基，噻吩，吡咯，呋喃，噻唑，吡啶等芳香基团；R2的取代苯基包含但不限于苯环的4’位连接甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羟基，氟，氯，溴，乙酰基，苯甲酮等基团。本发明专利技术经试验表明，所述的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物可用于制备抗肝癌、肺癌、乳腺癌及卵巢癌等肿瘤的侵袭与扩散的药物。

Matrix metalloproteinase inhibitor and medicinal use thereof

The present invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry and medicine technology, and relates to a novel matrix metalloproteinase inhibitor and its medicinal use. The inhibitor is shown in the formula (1) benzamide derivatives: He Yi Lomas (1), R1 to include but not limited to 2-NH2, acetyl amino substituted amino etc.. R2 includes but not limited to hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, NH2, substituted amino, methoxy, ethoxy, three trifluoromethyl, cyclohexyl, phenyl, substituted phenyl, thiophene, pyrrole, furan, thiazole, pyridine and other aromatic groups; R2 substituted phenyl including but not limited to the 4 is \benzene methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, three fluorine, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, acetyl, benzophenone groups. The test shows that the benzamide derivatives can be used for his Iraq Lomas invasion and spread of the preparation of anti liver cancer, lung cancer and breast cancer and ovarian cancer tumor drug.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学和医药
，具体涉及一种新型基质金属蛋白酶抑制剂及其药用用途。
技术介绍
恶性肿瘤是目前威胁人类健康和导致死亡的主要原因之一。2014年世界癌症报告，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。据统计显示，目前肿瘤细胞转移是引起患者死亡最主要的原因，约占癌症死亡人数的95％以上。研究表明，肿瘤转移是一个复杂的、多阶段的过程，其中一个重要的环节就是肿瘤细胞获得浸润和迁移的能力，而这个过程需要细胞外基质金属蛋白酶MMPs参与。基质金属蛋白酶(MMPs)是一类钙离子和锌离子依赖的内切酶，介导细胞外基质(ECM)的降解和组织重塑，其也在调控细胞因子、生长因子、激素和细胞黏附分子受体等的合成和分泌中发挥重要作用，进而参与多种生理病理过程，例如：血管生成、发育、创伤愈合，组织重塑、关节炎、心血管疾病、多发性硬化症、神经退行性疾病、过敏以及癌症等，其中MMP-2和MMP-9与肿瘤浸润和转移的能力密切相关，在肿瘤的恶性进展中发挥极为重要的作用。研究还显示，MMP-2和MMP-9通过降解细胞外基质中的胶原性底物(各种细胞因子和蛋白)，促进肿瘤细胞的增值和迁移，通过抑制细胞凋亡信号，逃避免疫监视，刺激肿瘤心血管生成，在多个环节上促进肿瘤的生长和转移；MMP-2与一些肿瘤血管的生成与肿瘤细胞的侵袭密切相关，如肺癌和结肠癌等。MMP-9则与恶性肿瘤的转移密切相关。因此，本
关注此类MMPs抑制剂及相关抗肿瘤药物的研发。目前已上市或者进入临床阶段的此类抑制剂多为异羟肟酸锌离子结合型，虽然该类抑制剂的酶抑制活性较好，但是其存在选择性差，不能特异性的抑制MMP-2或MMP-9以及生物利用度低等缺陷。基于现有技术的现状尤其是针对异羟肟酸类选择性差和生物利用度低的缺点，本申请的专利技术人拟提供新型基质金属蛋白酶抑制剂及其药用用途。
技术实现思路
本专利技术的目的为克服现有技术的缺陷，提供新型基质金属蛋白酶抑制剂及其药用用途；尤其涉及苯甲酰胺类的伊洛马斯他类似物的MMPs抑制剂，该类抑制剂能解决异羟肟酸类选择性差和生物利用度低的缺点。本专利技术提供了通式(1)所代表的新型非锌离子结合型的MMPs抑制剂。式(1)中，R1为包含但不限于2-NH2，氨基被乙酰氨基取代等；R2包含但不限于氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，NH2，取代氨基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，环己基，苯基，取代苯基，噻吩，吡咯，呋喃，噻唑，吡啶等芳香基团；R2的取代苯基包含但不限于苯环的4’位连接甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羟基，氟，氯，溴，乙酰基，苯甲酮等基团。本专利技术的化合物具有药理学研究价值，可用作基质金属蛋白酶2(MMP-2)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的抑制剂，进一步用于治疗MMP-2和MMP-9介导的疾病，更具体的，本专利技术的化合物可以治疗选自以下的至少一种疾病：肝癌、肺癌、乳腺癌及卵巢癌等肿瘤的侵袭与扩散、动脉粥样硬化、动脉瘤以及再狭窄、关节疼痛、哮喘中的炎症反应、急性肺部感染、呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)。本专利技术进行了所述抑制剂体外测试MMP-2和MMP-9的抑制活性，logP和抗卵巢癌细胞迁移侵袭实验等。药理研究显示，式(1)所示的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物对抑制MMP-2和MMP-9酶有抑制作用，并且其中一些化合物可以高选择性的抑制MMP-2；由于MMP-2和MMP-9和肿瘤的侵袭密切相关，因此，这些化合物具有潜在的抗肿瘤作用；另外，通过测试logP，结果表明这些化合物具有潜在的成药性。因此，本专利技术的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物可制成包含安全有效量苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物及药用载体的各种制剂。“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。“药用载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本专利技术的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。附图说明图1：化合物1a和Ilomastat对HEY细胞增殖的影响。图2：化合物1a和Ilomastat对HEY细胞侵袭能力的影响；***P＜0.001(1a和control比较)，###P＜0.001(Ilomastat和control比较)；1a和Ilomastat在相同浓度下的抑制效果没有显著性差异。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本专利技术的任何限制。实施例1：苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物的合成采用文献刘克良等人探索的方法以异己酰氯为起始原料经过多不反应合成化合物2；化合物1：取两颈瓶，N2保护，抽真空，先加入化合物2，用无水DCM搅拌溶解，加入EDCI·HCl和DMAP，反应1h后，加入苯二胺取代物，搅拌过夜，TLC检测(DCM:MeOH＝10:1)原料是否反应完全。反应完成后，减压浓缩，DCM萃取，饱和NaHCO3，水，饱和NaCl溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，浓缩，硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝30:1—15:1)，得粉末状目标化合物(1a～1h)。N-去羟基-N-(2-氨基苯基)伊洛马斯他(1a)白色粉末，产率36.23％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.59(1H,brd,J＝8.0Hz),7.32(1H,brd,J＝8.0Hz),7.08-7.00(5H,m),6.82(1H,brd,J＝8.0Hz),6.68(1H,brd,J＝8.0Hz),4.56(1H,t,J＝7.2Hz),3.16-3.18(2H,m),2.85(1H,m),2.59(3H,s),2.55-2.49(2H,m),1.38-1.29(3H,m),0.87(3H,d,J＝6.8Hz),0.81(3H,d,J＝6.8Hz)；13CNMR(100MHz,DMSO)δppm:174.53,172.17,170.40,144.61,136.50,130.12,127.82,126.37,125.90,123.85,121.24,118.88,118.58,116.80,111.68,110.81,54.00,41.47,40.42,40.28,28.06,26.06,25.69,22.67,22.56；ESI-MSm/z:464.2(M+H)+；C26H33N5O3:HRMScalcd.464.2656(M+H)+,found464.2657.N-去羟基-N-(3-氨基苯基)伊洛马斯他(1b)白色粉末，50.08％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)所示的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物：式(1)中，R1为2‑NH2，氨基被乙酰氨基取代；R2包含氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，NH2，取代氨基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，环己基，苯基，取代苯基，噻吩，吡咯，呋喃，噻唑，吡啶。

【技术特征摘要】
1.式(1)所示的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物：式(1)中，R1为2-NH2，氨基被乙酰氨基取代；R2包含氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，NH2，取代氨基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，环己基，苯基，取代苯基，噻吩，吡咯，呋喃，噻唑，吡啶。2.如权利要求1所述的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物，其特征是，所述的R1为2-NH2，氨基被乙酰氨基取代。3.如权利要求1所述的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物，其特征是，所述的R2包含氢原子，氟，氯，溴，甲基，乙基，NH2，取代氨基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，环己基，苯基，取代苯基，噻吩，吡咯，呋喃，噻唑，吡啶。4.如权利要求3所述的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物，其特征是，所述的R2的取代苯基包含苯环的4’位连接甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羟基，氟，氯，溴，乙酰基，苯甲酮。5.如权利要求1所述的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物，其特征是，所述的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物通过下述合成路线：6.如权利要求1所述的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物，其特征是，所述的苯甲酰胺类伊洛马斯他衍生物为化合物1a...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙逊，宋姣，彭鹏，昌军，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31