一种BRDT蛋白抑制剂在雄性抗生育中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种BRDT蛋白抑制剂在雄性抗生育中的应用，具体地本发明专利技术公开了一种BRDT蛋白小分子抑制剂在雄性抗生育中的应用，同时本发明专利技术还公开了一种以BRDT为靶标，利用计算机辅助虚拟筛选的理性化筛选抗生育药物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医学领域，更具体地，本专利技术涉及一种BRDT蛋白抑制剂在雄性抗生育中的应用。
技术介绍
在避孕节育技术发展如此成熟的今天，抗男性生育的避孕方式一直是生殖领域的薄弱环节。目前研发的男性节育药包括激素类和非激素类，激素类男性节育药以下丘脑-垂体-睾丸轴的负反馈调节为基础，主要机制为：外源性睾酮反馈性抑制黄体生成激素和卵泡刺激素分泌；降低睾丸内睾酮的分泌水平，抑制精子发生。非激素类男性节育候选物较多，作用机制包括干扰支持细胞功能；抑制顶体酶、阻滞离子通道及影响精子活力表达等。但是迄今为止尚无成熟产品问世，有效节育方法仅有体外排精、避孕套和输精管绝育术。睾丸特异性含溴结构域蛋白(BRDT)是一种组织特异性的与染色质相关联的蛋白质，它参与了睾丸中精子生成的染色质重组过程，在粗线期精母细胞、双线期精母细胞和精子细胞中表达，在减数分裂之后，BRDT通过成对的乙酰基-赖氨酸识别模块或溴结构域使高度乙酰化的组蛋白重组。它能够调节精母细胞中的基因表达，并能促进减数分裂之后圆形精子细胞染色质核仁的形成和维持核仁的结构状态。此外，BRDT在精子细胞伸长过程中其重要作用，BRDT的BD1是精子细胞完成减数分裂所必需的因子。BRDT作为一种组织特异性蛋白，作为抗生育药物的作用靶点具有潜在的应用价值。JQ1是于2012年美国贝勒医学院的研究者发现的一种小分子化合物，可以与人BRDT结合并以时间和剂量依赖性干扰精子的生成，它作用于减数分裂期及减数分裂后期的精子细胞，导致精子生成和运动能力受阻。尽管JQ1的抗生育作用具有良好的可逆性，但是它可能出现生物利用度低的缺点，因此仍需要开发以BRDT为靶标的新的化合物，但是我国目前尚无关于BRDT抑制剂的研究，积极开发BRDT抑制剂具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种BRDT蛋白抑制剂在男性抗生育中的应用，为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了一种BRDT蛋白抑制剂在制备雄性抗生育药物组合物中的用途。进一步，所述蛋白抑制剂与BRDT的溴结构域相结合。进一步，所述蛋白抑制剂为BRDT蛋白的小分子抑制剂。进一步，所述小分子抑制剂为T225。本专利技术提供了一种抗生育药物组合物，所述药物组合物包括T225或其药学上可接受的盐或其异构体或其水合物或溶剂化物，只要具有T225的活性即可。所述药学上可接受的盐包括但不限于碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钙盐；氢卤酸盐如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐如甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐；有机碱盐如甲胺盐、乙胺盐、单乙醇铵盐、二乙醇铵盐、三乙醇铵盐、环己基胺盐；氨基酸盐如谷氨酸盐、天冬氨酸盐、赖氨酸盐。进一步，所述抗生育药物组合物还包括药学上可接受的稀释剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、表面活性剂、包衣材料等中的一种或几种。这类试剂包括(但并不限于)：稀释剂如乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等；粘合剂如单糖浆、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯比咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、硼酸粉末、氢化植物油、硬脂富马酸钠、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、十二烷基硫酸镁、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸镁；矫味剂如甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸；表面活性剂如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇；包衣材料如明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇。所述药物组合物还可包括填充剂如淀粉、蔗糖、甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓糖、微晶纤维素、聚合糖、偶合糖、葡萄糖、乳糖、糊精；崩解剂如交联乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基、交联羧甲基纤维素钠、大豆多糖、干淀粉、海藻酸钠、海带多糖粉末、琼脂粉末、碳酸钙和碳酸氢钠等；湿润剂如甘油；吸收促进剂季铵化合物、十二烷基硫酸钠等；吸附载体如淀粉、乳糖、斑脱土、硅胶、高岭土和皂粘土；泡腾剂如苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠等；稳定剂如人类血清蛋白、L-氨基酸、糖及纤维素衍生物；糖类如葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖等单糖，甘露醇、纤维醇、木糖醇等糖醇，蔗糖、麦芽糖、乳糖等二糖；葡聚糖、羟丙基淀粉、硫化软骨素、透明质酸等多聚糖。纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及羟甲基纤维素钠。所述抗生育药物组合物的接受体为雄性哺乳动物，如人、猴、鼠、兔等。优选的，所述哺乳动物为人。所述抗生育药物组合物可以通过任何途径给予受体，所述途径包括(但不限于)腹腔内给药、静脉内给药、肌内给药、皮下给药、皮内给药、口服给药、鼻内给药、肺内给药、直肠内给药。优选的，所述抗生育药物组合物的给药方式为口服。本专利技术所述的药物组合物的核心可以制备成以下形式：粗颗粒、细颗粒、珠子、球体珠、圆粒、涂覆珠、涂覆圆粒、涂覆颗粒，以及药学上可接受的形状和尺寸。这些可以多种造粒方法与其他方法来制作，诸如湿式与干式造粒法。所述抗生育药物组合物的单位剂型可以使用多种形式，代表性的剂型包括固体剂型如片剂、丸剂、粉剂、干粉剂、颗粒、胶囊等；液态剂型如溶液、悬浮液、乳状液、糖浆、酏剂等。本专利技术提供了一种筛选上述BDRT蛋白抑制剂的方法，其特征在于，筛选步骤如下：(1)构建人BRDT小分子抑制剂药效团模型从PDB数据库下载人BRDT与JQ1共结晶活性构象的三维立体结构文件，输入到DiscoveryStudio3.0的药效团构建模块，利用DiscoveryStudio3.0对BRDT活性构象立体结构进行加氢和除水的处理，设置各参数，根据乙酰-赖氨酸结合口袋JQ1和BRDT的相互作用方式识别活性位点，然本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种BRDT蛋白抑制剂在制备雄性抗生育药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
1.一种BRDT蛋白抑制剂在制备雄性抗生育药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白抑制剂与BRDT的溴结
构域相结合。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述BRDT蛋白抑制剂为BRDT
蛋白的小分子抑制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述小分子抑制剂为T225。
5.一种抗生育药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括T225或其药学上
可接受的盐或其异构体或其水合物或溶剂化物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药
学上可接受的稀释剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、表面活性剂、包衣材
料等中的一种或几种。
7.根据权利5或6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的受体为
人。
8.一种筛选权利要求1-4任一项所述BDRT蛋白抑制剂的方法，其特征在于，
筛选步骤如下：
(1)构建人BRDT小分子抑制剂药效团模型
从PDB数据库下载人BRDT与JQ1共结晶活性构象的三维立体结构文件，
输入到DiscoveryStudio3.0的药效团构建模块，利用DiscoveryStudio3.0对
BRDT活性构象立体结构进行加氢和除水的处理，设置各参数，根据乙酰-赖氨
酸结合口袋JQ1和BRDT的相互作用方式识别活性位点，然后依据和受体的相
互作用模式对...

【专利技术属性】
技术研发人员：王慧萍，高娜娜，
申请(专利权)人：国家卫生计生委科学技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11