本公开内容提供了用于处理癌细胞(包括受试者的癌细胞)的方法和组合物，借此使用两种或更多种治疗剂，一种是EGFR-TKI药剂而另一种是微RNA。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】使用微RNA和EGFR-TKI抑制剂的联合癌症治疗 相关申请 本申请要求2013年3月15日提交的美国序列号61/787,558和2014年1月15 日提交的美国序列号61/927, 543申请的优先权，其均通过引用全文并入本文。 序列表 本申请包含已经以ASCII格式电子提交并通过引用全文并入于此的序列表。创建 于2014年3月11日的所述ASCII拷贝被命名为112172-201_SL.txt并且大小为26, 427 个字节。
本专利技术涉及癌症治疗，更具体地涉及使用微RNA(microRNA)和EGFR-TKI抑制剂的 联合癌症治疗。
技术介绍
肺癌在男性和女性癌症相关死亡中均占最多数。预期在2012年估计有约220, 000 例肺癌新病例，占全部癌症诊断的约14%(CancerFacts&Figures2012,Society)。肺癌 是癌症相关死亡的主要原因，2012年总数估计有160, 000例死亡，相当于全部癌症死亡的 约28%。肺癌分为两个主要类别。小细胞肺癌（SCLC)影响到20%的患者而非小细胞肺 癌（NSCLC)影响到约80%。NSCLC包括三个主要类型：腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，其中 肺腺癌和鳞状细胞癌占所有肺癌的绝大部分（参见，例如，Forgacs等人，PatholOncol Res, 2001. 7(1) :6-13;Sekido等人，BiochimBiophysActa, 1998. 1378(1) :F21-59)。治疗 包括手术、放射治疗、化疗和靶向治疗。对于局部NSCLC，手术通常是所选的治疗，并且通过 手术后给予化疗提高了这些患者中大多数的存活率。根据癌症基因型或疾病的阶段使用靶 向治疗，革巴向治疗包括贝伐珠单抗（Avastin?，Genentech/Roche)---种革巴向VEGF-A的 人源化单克隆抗体，埃罗替尼（Tarceva?，Genentech/Roche)---种EGFR酪氨酸激酶抑 制剂（EGFR-TKI)，和克唑替尼（crizotinib) (Xalkori?，Pfizer)--ALK(间变性淋巴瘤 激酶）和R0Sl(c-r〇s癌基因，受体酪氨酸激酶）的抑制剂。克唑替尼已被FDA批准用于治 疗某些晚期（局部晚期或转移性）非小细胞肺癌，并限于表达突变的ALK基因的那些。贝 伐珠单抗已被首次批准在一线晚期非鳞状NSCLC中与卡铂/紫杉醇化疗联合使用。此后， 美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork)推荐贝伐珠单抗作为 与任何基于铂的化疗相联合的标准一线治疗，随后维持贝伐珠单抗直至疾病进展（Sandler 等人，NEnglJMed, 2006. 355 (24) : 2542-50)。 埃罗替尼获得了美国食品和药物管理局（FDA)的快速通道批准，用于在先前 的传统化疗方案失败后的NSCLC患者（Cohen等人，Oncologist, 2005. 10 (7) : 461-6 ; Cohen等人，Oncologist, 2003. 8 (4) : 303-6)。它是EGFR激酶的可逆抑制剂，被设计 为充当在EGFR激酶的活性位点处的ATP结合的竞争性抑制剂（Sharma等人.NatRev Cancer，2007. 7 (3) : 169-81)。吉非替尼是在美国之外的国家中使用的另一种EGFR-TKI 药剂。虽然不存在比较吉非替尼与埃罗替尼的直接对比效果试验，但数据表明它们之间 没有大的治疗差异（Pao等人，NatRevCancer, 2010. 10(11) :760-74)。使用EGFR-TKI 的早期临床试验在一定程度上是令人鼓舞的，其中在约10-20%的接受治疗的NSCLC患 者中观察到部分反应（Fukuoka等人.JClinOncol, 2003. 21 (12) :2237-46)。药物 反应更常发生于女性、从不吸烟者、亚裔患者和诊断为腺癌或具有支气管肺泡组织学 的那些人（Fukuoka等人，JClinOncol, 2003. 21 (12) :2237-46;Bell等人，JClin Oncol，2005. 23(31) :8081-92)。值得注意的是，这两种药物仅使患者总体存活期延长约2 个月，它们由于原发性或获得性的继发性抗性而失去功效（Sharma,同上；Shepherd等人，N EnglJMed, 2005. 353 (2) : 123-32)。 吉非替尼和埃罗替尼的不够理想的反应率已引发了多项研究来评估反应性与抗 性患者人群的遗传背景。临床试验的追溯分析揭示，EGFR表达水平与对吉非替尼的反应 不相关（Bell，同上）。相反，对所述药物有反应的患者经常在EGFR激酶结构域中具有激 活突变（同上）。然而，少于50%的具有EGFR突变的患者产生反应，表明还存在另外的决 定对EGFR-TKI的敏感性的因素。原发性抗性或继发性抗性与以下因素相关：（l)K-RAS突 变，它可与EGFR突变共同存在，尽管K-RAS与EGFR突变似乎是显著相互排斥的（Gazdar 等人，TrendsMolMed, 2004. 10 (10) :481-6;Pao等人，PLoSMed，2005.2(l):el7); (2)c-Met( -种向PI3K途径发信号的受体酪氨酸激酶）的扩增和超表达，代替EGFR 的失活（Engelman等人，Science, 2007. 316(5827) :039-43) ; (3)EGFR的催化域中第 二突变的获得（通常是T790M)(Pao等人·PLoSMed, 2005. 2 (3) :e73)，（4)BRAF突变 (Pratilas等人，CancerRes，2008.68(22):9375-83) ;(5)ALK易位（Shaw等人，JClin Oncol, 2009. 27(26):4247-53) ; (6)肝细胞生长因子（HGF)超表达，其为MET受体的配 体（Yano等人，CancerRes, 2008. 68(22) :9479-87) ; (7)其他EGFR突变的存在（在外显 子 20 中的小插入或复制：D770_N771、insNPG、insSVQ、insG和N771T)(Wu等人，Clin CancerRes, 2008. 14(15):4877-82);以及（8)影响EGFR下游的信号传导的遗传损伤，包 括PIK3CA(Engelman等人，JClinInvest, 2006. 116(10) :2695-706;Kawano等人，Lung Cancer, 2006. 54 (2): 209-15)，PTEN(Sos等人，CancerRes, 2009. 69 (8) :3256-61)、IGF1R 和KDM5A(Gong等人，PLoSOne, 2009. 4(10)e7273;Sharma等人，Cell. 141(1) :69-80)的损 失。T790M突变发现于约50%的具有获得性抗性的EGFR突变肿瘤中；KRAS突变发生于全部 NSCLC的15-25%中；突变的BRAF和ALK易位分别发现于2-3%和5%的N本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括：向所述受试者施用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‑TKI)药剂；以及向所述受试者施用选自miR‑34、miR‑124、miR‑126、miR‑147、miR‑215以及在附录A中以SEQ ID NO:8‑122列出的微RNA的微RNA，其中如果所述EGFR‑TKI药剂是吉非替尼，则所述微RNA不是miR‑126。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德里斯·巴德，简·赵，K·凯尔纳，
申请(专利权)人：米尔纳疗法公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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