一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂RociletinibN-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺新的制备方法，创造性的使用化合物（Ⅶ）2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶作为合成Rociletinib的关键中间体，可以使反应体系中目标产物与异构体副产物比例达到4:1以上，相对较高的选择性很好地避免了现有合成方法副产物多、精制纯化困难的弊端。本发明专利技术制备方法操作简单，重现性好，经济环保，可以制备出纯度高的Rociletinib，总收率达到60～65%，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂-Rociletinib新的制备方法。
技术介绍
Rociletinib（CO-1686，N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，见反应式一中化合物1）是ClovisOncology公司第三代酪氨酸激酶抑制剂，主要针对已产生T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）的不可逆表皮生长因子受体（EGFR）的抑制剂。研究表明，Rociletinib是一种口服高效的酪氨酸激酶抑制剂，可通过与EGFR酪氨酸激酶区域的ATP结合口袋处Cys797产生不可逆的共价键结合从而抑制蛋白激酶活性。更重要的是Rociletinib能选择性抑制EGFR激活突变（如L858R）和获得性耐药突变（如T790M），而对野生型EGFR的作用甚弱，因此能够有效降低或避免因靶向野生型EGFR而产生的毒性，有望成为治疗携带EGFR激活突变的NSCLC患者的二线用药。在西建阿伟拉米斯的专利文献CN103269704A，以及《中国医药工业杂志》，2014，45(8)：710-713中均报道了制备Rociletinib及中间体的方法，见反应式一。然而，在该合成路线化合物2的制备过程中，哌嗪双取代副产物较多，反应控制难度大，收率低；另外，化合物5的制备过程中，在反应体系中，嘧啶4位亲核取代的目标产物与嘧啶2位亲核取代的副产物的比例几乎为1:1，且两者溶解度极其相似，纯化难度较大，收率较低；再者，化合物6的制备中用到铁粉还原硝基，产生铁泥，环境污染严重。反应式一综上，参考现有专利及文献，目前的Rociletinib合成方法最大的难点几乎都集中在合成上述路线的中间体5，N-(3-硝基苯基)-2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-胺，目标中间体与其副产物异构体的比例几乎为1:1，其纯化难度大，收率低，并且长久以来未得到有效解决，这给医药开发者带来诸多困扰，因此，亟待开发一条新的合成路线以解决上述问题。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供一种操作简单、重现性好、经济环保、产品纯度高的制备酪氨酸激酶抑制剂-Rociletinib的新方法。为解决以上问题，经过大量的试验摸索，本专利技术通过以下技术方案实现：本专利技术合成路线的设计如下式：反应式二反应式三式中化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅲ）、化合物（Ⅵ）、化合物(Ⅷ)及化合物（Ⅷ'）均可市购，为易得的质量稳定可靠的原料。本专利技术创造性的使用化合物（Ⅶ）作为合成Rociletinib的关键中间体，克服了长久以来未得到有效解决的难题。本领域技术人员熟知，2,4二氯嘧啶发生亲核取代反应，取代的活性顺序是4位大于2位，但本专利技术在路易斯酸等的作用下，再加上亲核进攻试剂化合物（Ⅴ）自身电子云密度分布特征，可以使反应体系中嘧啶2位亲核取代的目标产物即化合物（Ⅶ）与嘧啶4位亲核取代的异构体副产物比例达到4:1以上，相对较高的选择性很好地避免了现有合成方法副产物多、精制纯化困难的弊端，以下公布本专利技术专利详细的制备方法。化合物（Ⅳ）可以通过现有方法制备：以化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）为起始原料，经亲核取代反应得到化合物（Ⅳ）。化合物（Ⅴ）可以由化合物（Ⅳ）通过钯碳催化氢化反应制备。化合物（Ⅶ）可以通过化合物（Ⅴ）与化合物（Ⅵ）在路易斯酸催化下制得，常用的路易斯酸为氯化锌、氯化铝或氯化铁等常见的路易斯酸试剂，优选氯化锌；常用的溶剂为惰性溶剂，如芳烃类（甲苯等）、醚类（乙醚、四氢呋喃等）、卤代烷类（二氯甲烷、氯仿等）、酯类（乙酸乙酯等）、酰胺类（如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等）、砜类（如二甲基亚砜等）、腈类（乙腈等）、酮类（如丙酮等），优选四氢呋喃；化合物（Ⅵ）的用量通常为化合物（Ⅴ）物质的量的1～1.5倍，路易斯酸的用量通常在化合物（Ⅴ）物质的量的2～5倍，优选2～3倍；反应温度通常在20～80℃，优选20～50℃；反应时间通常在8～24h，优选16～24h。化合物（Ⅶ）与（Ⅷ）反应得到化合物（Ⅰ）即Rociletinib，反应通常在醇的体系中进行，常用的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，优选甲醇；所述化合物（Ⅷ）为式（Ⅶ）化合物物质的量的1～1.5倍，盐酸的HCl用量通常在化合物（Ⅶ）物质的量的1～6倍，优选2～4倍。化合物（Ⅶ）与（Ⅷ’）反应得化合物（Ⅸ），反应通常在醇的体系中进行，常用的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等，优选甲醇；化合物（Ⅷ’）的用量通常在化合物（Ⅶ）物质的量的1～6倍，优选1～1.5倍；反应温度通常在20～80℃，优选60～70℃；反应时间通常在8～24h，优选5～10h。化合物（Ⅸ）脱保护基反应得化合物（Ⅹ），反应通常在醇或氯代烷烃的体系中进行；常用的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等，优选甲醇；常用的氯代烷烃包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷；常用的酸为盐酸或者三氟乙酸，酸的有效用量通常在化合物（Ⅸ）物质的量的1～6倍，优选1～1.5倍；反应温度通常在0～50℃，优选20～30℃；反应时间通常在0.5～10h，优选5～10h。化合物（Ⅹ）与丙烯酰氯反应得到化合物（Ⅰ）即Rociletinib，反应通常在氯代烷烃的体系中进行，常用的氯代烷烃包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷；常用的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，以及吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，优选三乙胺，碱的用量通常在化合物（Ⅹ）物质的量的1～6倍，优选2～3倍；丙烯酰氯的用量通常在化合物（Ⅹ）物质的量的1～6倍，优选1～1.5倍；反应温度通常在20～50℃，优选20～30℃；反应时间通常在4～24h，优选4～5h。本专利技术具有以下积极有益的效果：本专利技术制备方法操作简单，重现性好，经济环保，可以制备出纯度高的Rociletinib，总收率达到60～65%，适合工业化生产。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1化合物（Ⅳ）2-甲氧基-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)硝基苯的制备向干燥的500mL三口瓶中加入化合物（Ⅱ）2-甲氧基-4-氟硝基苯140g(0.82mol)，再加入1,4-二氧六环150mL和化合物（Ⅲ）乙酰基哌嗪500g(3.90mol)，加热回流2～3h（100℃），TLC监控反应，至原料消失，降温后浓缩反应体系，至二氧六环大部分蒸除时，加入水250mL，搅拌约0.5h后，抽滤，滤饼用水200mL淋洗得到黄色固体，50～60℃干燥得到产品217.56g，收率95%。1HNMR:（d6-DMSO），δ：2.12(s，3H)；3.61(m，4H)；3.66(m，4H)；3.95(s，3H)；6.59(s，1H)；6.64(d，1H)；7.99(d，1H)。实施例2化合物（Ⅴ）2-甲氧基-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯胺的制备向干燥的500mL反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物（Ⅰ）Rociletinib的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）制备化合物（Ⅶ）；（2）通过化合物（Ⅶ）制备化合物（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1.一种化合物（Ⅰ）Rociletinib的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备化合物（Ⅶ）；
（2）通过化合物（Ⅶ）制备化合物（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物（Ⅶ）由化合物（Ⅴ）与化合物（Ⅵ）在惰性溶剂体系中，经路易斯酸催化制得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物（Ⅴ）的制备方法包括以下步骤：
1）以化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）为起始原料，经亲核取代反应得到化合物（Ⅳ）；
2）所得化合物（Ⅳ）经钯碳催化氢化反应制得化合物（Ⅴ）。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸为氯化锌、氯化铝和氯化铁中的至少一种，所述惰性溶剂为芳烃类、醚类、卤代烷类、酯类、酰胺类、砜类、腈类、酮类溶剂中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物（Ⅵ）的用量为化合物（Ⅴ）物质的量的1～1.5倍，所述路易斯酸的用量为化合物（Ⅴ）物质的量的2～5倍，反应温度为20～80℃，反应时间为8～24h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸的用量为化合物（Ⅴ）物质的量的2～3倍，反应温度为20～50℃，反应时间为16～24h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述通过化合物（Ⅶ）制备化合物（Ⅰ）包括以下步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：付开勇，李华，张长江，
申请(专利权)人：芷威上海化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31