抑制JAK途径的组合物和方法技术

本发明专利技术包括式(I-V)的化合物以及采用这些化合物来治疗调节JAK途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
抑制JAK途径的组合物和方法本申请是PCT国际申请中国国家阶段200680020533.X号专利技术专利申请的分案申请。原PCT国际申请的申请号为PCT/US2006/022590，国际申请日为2006年6月8日。I.相关申请的交叉参考本申请要求2005年6月8日提交的美国临时申请序列号60/689,032、2005年8月8日提交的美国临时申请序列号60/706,638、2006年2月24日提交的美国临时申请序列号60/776,636优先权。II.介绍A.专利
本公开涉及化合物、前药、以及使用这些化合物及其前药治疗调节JAK途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状的方法。B.专利技术背景蛋白激酶构成了一个负责控制细胞内各种信号转导过程的结构上相关的酶的大家族(参见例如，Hardie和Hanks，TheProteinKinaseFactsBook(真实的蛋白激酶)，I和II，学术出版社(AcademicPress)，SanDiego，CA，1995)。由于蛋白激酶结构和催化功能的保守性，因此认为它们来自于共有的祖先基因。几乎所有激酶都含有一个类似的250-300个氨基酸的催化结构域。可通过其磷酸化底物将激酶分成若干家族(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定出与各个家族基本对应的序列基序(参见，例如，Hanks&Hunter，(1995)，FASEBJ.9：576-596；Knighton等，(1991)，Science253：407-414；Hiles等，(1992)，Cell70:419-429；Kunz等，(1993)，Cell73：585-596；Garcia-Bustos等，(1994)，EMBOJ.13：2352-2361)。JAK激酶(JAnus激酶)是胞质蛋白质酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。各JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性，但多种JAK激酶可能受特定细胞因子或信号传导途径的影响。研究显示，JAK3与各种细胞因子受体的通用γ(γc)链相关。JAK3尤其选择性结合IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受体并且是这些细胞因子信号传导途径的一部分。JAK1尤其与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而JAK2尤其与IL-9和TNF-的受体相互作用。某些细胞因子与它们的受体结合之后(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，受体发生寡聚化，导致相关JAK激酶的胞质尾相互靠近从而有助于JAK激酶上的酪氨酸残基发生反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶被激活。磷酸化的JAK激酶结合各种STAT(信号转导及转录活化蛋白)蛋白。STAT蛋白是一种由酪氨酸残基磷酸化激活的DNA结合蛋白，其功能为信号传导分子和转录因子，并最终结合存在于细胞因子效应基因启动子内的DNA序列(Leonard等，(2000)，J.AllergyClin.Immunol.105：877-888)。已知JAK/STAT信号传导介导许多异常免疫应答，如变态反应，哮喘，自身免疫性疾病如移植物(同种异体移植物(allograft))排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，以及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。为回顾JAK/STAT途径的药物干预可参见Frank，(1999)，Mol.Med.5：432：456和Seidel等，(2000)，Oncogene19：2645-2656。尤其，JAK3参与多种生物过程。例如，已知由IL-4和IL-9诱导的鼠类肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等，(2000)，Blood96：2172-2180)。JAK3还在IgE受体介导的肥大细胞脱粒反应中发挥关键作用(Malaviya等，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，已知抑制JAK3激酶可防止包括过敏反应在内的I型超敏反应(Malaviya等，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。还已知抑制JAK3可导致对同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶还与以下疾病早期和晚期阶段所涉及的机制有关：类风湿性关节炎(Muller-Ladner等，(2000)，J.Immunal.164：3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu等，(2000)，BiochemBiophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等，(1999)，Clin.CancerRes.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿病；一种形式的T细胞淋巴瘤(Nielsen等，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA94：6764-6769)；和异常细胞生长(Yu等，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone等，(1999)，Immunity10:105-115)。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性成淋巴细胞性白血病的儿童的初级白血病细胞中大量表达，这种白血病是儿童中最常见的癌症形式，研究已将某些细胞中STAT的活化与信号调节凋亡相关联(Demoulin等，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；和Nakamura等，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还已知它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK-3在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中尤其发挥关键作用。鉴于这种JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物，包括那些对JAK3有选择性的化合物，可用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或症状(Kudlacz等，(2004)Am.J.Transplant4：51-57；Changelian(2003)Science302：875-878)。靶向JAK途径或调节JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状包括：白血病，淋巴瘤，移植物排斥(例如胰岛移植物排斥，骨髓移植应用(例如移值物抗宿主病)，自身免疫性疾病(例如糖尿病)，和炎症(例如哮喘、变态反应)。可能受益于抑制JAK3的症状下面将更详细地讨论。从可能受益于涉及调节JAK途径的治疗的各种症状看来，这种新的调节JAK途径的化合物以及使用这些化合物的方法似乎可为各种患者提供实质性的治疗益处。这里提供的新的2,4-取代的嘧啶二胺化合物可用于治疗靶向JAK途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状。涉及调节JAK途径的专利和专利申请包括：美国专利号5728536；6080747；6080748；6133305；6177433；6210654；6313130；6316635；6433018；648618本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下组的化合物：N2‑(3‑氨基磺酰基‑4‑甲基苯基)‑5‑氟‑N4‑[4‑(丙‑2‑炔基氧基)苯基]‑2,4‑嘧啶二胺和5‑氟‑N2‑(4‑甲基‑3‑丙酰基氨基磺酰基苯基)‑N4‑[4‑(丙‑2‑炔基氧基)苯基]‑2,4‑嘧啶二胺。

【技术特征摘要】
2005.06.08 US 60/689,032;2005.08.08 US 60/706,638;1.选自下组的化合物：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺和5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺。2.化合物N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺。3.化合物5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺。4.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂或其混合物。5.一种药物组合物，其包含权利要求2所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂或其混合物。6.一种药物组合物，其包含权利要求3所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂或其混合物。7.一种在体外抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括在体外使JAK激酶与抑制JAK激酶活性有效量的化合物接触，其中所述化合物选自权利要求1-3中任一项所述的化合物。8.一种在体外抑制JAK3激酶起作用的信号转导级联反应的方法，所述方法包括在体外使表达参与该信号转导级联反应的受体的细胞与化合物接触，其中所述化合物选自权利要求1-3中任一项所述的化合物。9.权利要求1-3中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李慧，S·索塔，D·卡罗尔，A·阿加德，曹健云，A·斯兰，J·克罗格，H·凯姆，S·伯汉米迪帕提，V·泰勒，R·库珀，R·辛格，B·王，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US