杂环制造技术

本文中公开了激酶抑制性化合物，诸如受体相互作用蛋白

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环RIP1激酶抑制剂
[0001]领域
[0002]本公开内容涉及化合物以及制备和使用所述化合物的方法，诸如用于抑制受体相互作用蛋白
‑
1(“RIP1”)
激酶以及用于治疗与
RIP1
相关的疾病和
/
或病症
。
[0003]背景
[0004]受体相互作用蛋白
‑1激酶
(
在本文中被称作“RIP1”)
属于酪氨酸激酶样家族并且是参与先天性免疫信号传递的丝氨酸
/
苏氨酸蛋白激酶
。RIP1
在调节细胞信号传递方面起到核心作用并且其在程序性细胞死亡中的作用已经与多种炎性疾病相关联，诸如炎性肠病
、
银屑病以及与炎症和
/
或程序性坏死性细胞死亡相关的其它疾病和
/
或病症
。
[0005]概述
[0006]根据本公开内容公开的化合物可以具有式
I
[0007][0008]或是其药学上可接受的盐
、N
‑
氧化物
、
溶剂化物
、
互变异构体或立体异构体
。
关于式
I
，环
B
是杂芳基，并且可以是单环杂芳基
。
在某些实施方案中，环
B
是5元或6元杂芳基，并且可以是吡唑基或吡啶基
。
[0009]每个
R1独立地是卤素或
‑
连接基
‑
R6基团，其中所述连接基是键或
R
a
，前提条件是，
R
a
不是
H
或
D
，并且
R6是杂环基
、R
b
、
‑
C(R
f
)3或
‑
C(R
f
)
＝
C(R
f
)2；
R2是
R
a
；
R3是
R
a
并且可以是
H
；如果存在，每个
R4独立地是
R
e
；并且
L
是杂原子或
R
a
，前提条件是，
R
a
不是
H
或
D。
[0010]R
a
在每次出现时独立地是
H
或
D
，其中
L
是
R
a
的实施方案除外
、C1‑
10
脂族基团
、C1‑
10
卤代脂族基团
、C5‑
10
芳族基团
、C3‑6杂环基团或
C3‑
10
螺杂环基团；
R
b
在每次出现时独立地是
‑
OH、
‑
SH、
‑
OR
c
、
‑
SR
c
、
‑
NR
d
R
d
、
‑
Si(R
a
)3、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
c
、
‑
C(O)NR
d
R
d
、
‑
OC(O)NR
d
R
d
、
被一个或两个
NR
d
R
d
取代的
‑
OC(O)C1‑
10
烷基
、
羧基或其组合，并且任选地进一步被芳族基团
、
‑
SH、
‑
O
‑
酰基或
‑
C(O)NH2取代；
R
c
在每次出现时独立地是可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C1‑
10
烷基，可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C2‑
10
烯基，可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C2‑
10
炔基，可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C3‑6环烷基，或可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C5‑
10
芳族基团；
R
d
在每次出现时独立地是
H
；可以被
1、2
或3个
R
e
或
C3‑9杂环基取代的
C1‑6烷基；可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C3‑6环烷基；可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C3‑6杂环基；可以被
1、2
或3个
R
b
取代的
C5‑
10
芳基；可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C5‑
10
杂芳基；或两个
R
d
基团与它们所结合的氮一起形成可以被一个或多个
R
e
取代的
C3‑9杂环基或可以被一个或多个
R
e
取代的
C5‑
10
杂芳基；
R
e
在每次出现时独立地是卤素
、C1‑6烷基
、C2‑
10
烯基
、C2‑
10
炔基
、C1‑6卤代烷基
、C3‑6环烷基
、C5‑
10
杂芳基或
‑
OR
a
；并且
R
f
在每次出现时独立地是
‑
烷基
‑
磷酸酯
、R
a
、R
b
或
R
e
，或两个
R
f
基团与它们所结合的碳原子一起形成
C2‑6烯基
、
可以被一个或多个
R
e
取代的
C3‑6环烷基，或可以被一个或多个
R
e
或酰基取代的
C3‑
10
杂环基
。
[0011本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
根据式
I
的化合物或其药学上可接受的盐
、N
‑
氧化物
、
溶剂化物
、
互变异构体或立体异构体，其中：环
B
是杂芳基；每个
R1独立地是卤素或
‑
连接基
‑
R6基团，其中所述连接基是键或
R
a
，前提条件是，
R
a
不是
H
或
D
，且
R6是杂环基
、R
b
、
‑
C(R
f
)3或
‑
C(R
f
)
＝
C(R
f
)2；
R2是
R
a
；
R3是
R
a
；如果存在，每个
R4独立地是
R
e
；
L
是杂原子或
R
a
，前提条件是，
R
a
不是
H
或
D
；
X
是
CH2或
O
；
Z
是杂芳基；
m
是
1、2、3
或4；
n
是
0、1
或2；
R
a
在每次出现时独立地是
H
或
D
，其中
L
是
R
a
的实施方案除外
、C1‑
10
脂族基团
、C1‑
10
卤代脂族基团
、C5‑
10
芳族基团
、C3‑6杂环基团或
C3‑
10
螺杂环基团；
R
b
在每次出现时独立地是
‑
OH、
‑
SH、
‑
OR
c
、
‑
SR
c
、
‑
NR
d
R
d
、
‑
Si(R
a
)3、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
c
、
‑
C(O)NR
d
R
d
、
‑
OC(O)NR
d
R
d
、
被一个或两个
NR
d
R
d
取代的
‑
OC(O)C1‑
10
烷基
、
羧基或其组合，并且任选地进一步被芳族基团
、
‑
SH、
‑
O
‑
酰基或
‑
C(O)NH2取代；
R
c
在每次出现时独立地是可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C1‑
10
烷基，可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C2‑
10
烯基，可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C2‑
10
炔基，可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C3‑6环烷基，或可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C5‑
10
芳族基团；
R
d
在每次出现时独立地是
H
；可以被
1、2
或3个
R
e
或
C3‑9杂环基取代的
C1‑6烷基；可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C3‑6环烷基；可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C3‑6杂环基；可以被
1、2
或3个
R
b
取代的
C5‑
10
芳基；可以被
1、2
或3个
R
e
取代的
C5‑
10
杂芳基；或两个
R
d
基团与它们所结合的氮一起形成可以被一个或多个
R
e
取代的
C3‑9杂环基或可以被一个或多个
R
e
取代的
C5‑
10
杂芳基；
R
e
在每次出现时独立地是卤素
、C1‑6烷基
、C2‑
10
烯基
、C2‑
10
炔基
、C1‑6卤代烷基
、C3‑6环烷基
、C5‑
10
杂芳基或
‑
OR
a
；且
R
f
在每次出现时独立地是
‑
烷基
‑
磷酸酯
、R
a
、R
b
或
R
e
，或两个
R
f
基团与它们所结合的碳原子一起形成
C2‑6烯基
、
可以被一个或多个
R
e
取代的
C3‑6环烷基
、
或可以被一个或多个
R
e
或酰基取代的
C3‑
10
杂环基
。2.
权利要求1所述的化合物，其中环
B
是5元或6元杂芳基
。3.
权利要求1所述的化合物，其中环
B
是吡唑基或吡啶基
。4.
权利要求1所述的化合物，其中环
B
是吡唑基，且所述
‑
N(R3)C(O)
‑
部分在环
B
上的环氮
原子处连接至环
B。5.
权利要求1所述的化合物，其中
R2是
C1‑6烷基
。6.
权利要求1所述的化合物，其中
R2是
CH3或
CD3。7.
权利要求1所述的化合物，其中
R3是
H。8.
权利要求1所述的化合物，其中
n
是
0。9.
权利要求1所述的化合物，其中
n
是
1。10.
权利要求9所述的化合物，其中
R4是
C1‑6烷基
。11.
权利要求1所述的化合物，其中
X
是
O。12.
权利要求1所述的化合物，其中
X
是
CH2。13.
权利要求1所述的化合物，其中
L
是杂原子
。14.
权利要求
13
所述的化合物，其中
L
是
O。15.
权利要求1所述的化合物，其中
L
是
C1‑6烷基
。16.
权利要求
15
所述的化合物，其中
L
是
CH2。17.
权利要求
16
所述的化合物，其中
Z
是6元杂芳基
。18.
权利要求
17
所述的化合物，其中
Z
是吡啶基
、
嘧啶基或哒嗪基
。19.
权利要求1所述的化合物，其中
Z
是未被取代的
。20.
权利要求1所述的化合物，其中
Z
被卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基或
OH
取代
。21.
权利要求1所述的化合物，其中：
Z
是
p
是
0、1、2、3
或4；且如果存在，每个
R5独立地是
R
e
。22.
权利要求
21
所述的化合物，其中每个
R5独立地是
OH、
卤素
、C1‑6烷基或
C1‑6卤代烷基
。23.
权利要求
21
所述的化合物，其中每个
R5独立地是
OH、CF3、
甲基或氟
。24.
权利要求
21
所述的化合物，其中
p
是
1。25.
权利要求
21
所述的化合物，其中
p
是
0。26.
权利要求1所述的化合物，其中所述
‑
L
‑
Z
部分是
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
、(6
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
)
甲基
、(2
‑
甲基吡啶
‑5‑
基
)
氧基
、(2
‑
氟吡啶
‑5‑
基
)
氧基
、
吡啶
‑2‑
基甲基
、(6
‑
三氟甲基吡啶
‑2‑
基
)
甲基
、(6
‑
羟基吡啶
‑2‑
基
)
甲基
、
吡啶
‑3‑
基甲基
、
哒嗪
‑3‑
基甲基
、(2
‑
甲基吡啶
‑5‑
基
)
甲基
、(2
‑
氟吡啶
‑5‑
基
)
甲基
、(2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
、(2
，6‑
二氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
、
嘧啶
‑2‑
基甲基或吡啶
‑4‑
基甲基
。27.
权利要求1所述的化合物，其中
m
是
1。28.
权利要求1所述的化合物，其中至少一个
R1是卤素
。29.
权利要求1所述的化合物，其中至少一个
R1是
‑
连接基
‑
R6。30.
权利要求
29
所述的化合物，其中至少一个
R1是8至
12
元螺杂环基
、C1‑
10
烷基或
C2‑
10
炔烃
。31.
权利要求1所述的化合物，其中至少一个
R1选自以下基团：
32.
权利要求1所述的化合物，其中至少一个
R1
是是
33.
权利要求1所述的化合物，其中至少一个
R1是是
34.
权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的式：或其药学上可接受的盐
、N
‑
氧化物
、
溶剂化物
、
互变异构体或立体异构体
。35.
权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的式：
或其药学上可接受的盐
、N
‑
氧化物
、
溶剂化物
、
互变异构体或立体异构体
。36.
权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
I
‑1：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑
4
‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑2：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑3：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
((3
‑
羟基氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基
)
氧基
)
吡啶酰胺；
I
‑4：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基
)
氧基
)
吡啶酰胺；
I
‑5：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
氧基
)
‑
N
‑
(7
‑
((3
‑
羟基氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
吡啶酰胺；
I
‑6：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
氧基
)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
吡啶酰胺；
I
‑7：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
((3
‑
羟基氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
吡啶酰胺；
I
‑8：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
吡啶
‑2‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑9：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
(
三氟甲基
)
吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
10
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
((3
‑
羟基氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
羟基吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
吡啶酰胺；
I
‑
11
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
一甲基吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
吡啶酰胺；
I
‑
12
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
((3
‑
羟基氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
吡啶酰胺；
I
‑
13
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
吡啶酰胺；
I
‑
14
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
吡啶
‑3‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
15
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
16
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
17
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
哒嗪
‑3‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
18
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
吡啶
‑2‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
19
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
20
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑
3
‑
基
)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
21
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
(
三氟甲基
)
吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
22
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
吡啶
‑3‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
23
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
24
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
25
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
哒嗪
‑3‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
26
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
((3
‑
羟基氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
吡啶酰胺；
I
‑
27
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
吡啶酰胺；
I
‑
28
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
吡啶
‑4‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
29
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
吡啶
‑4‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
30
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
嘧啶
‑2‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
31
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
(
嘧啶
‑2‑
基甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
32
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
((3
‑
羟基氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
33
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
((4
‑
羟基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
34
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(5
‑
甲基
‑4‑
氧代
‑7‑
((
四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基
)
乙炔基
)
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
35
：
(S)
‑
N
‑
(8
‑
溴
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢
‑
1H
‑
苯并
[b]
氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
36
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(8
‑
((3
‑
羟基氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙炔基
)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢
‑
1H
‑
苯并
[b]
氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
37
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
(4
‑
羟基
‑3，3‑
二甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
38
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(8
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢
‑
1H
‑
苯并
[b]
氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
39
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(8
‑
(4
‑
羟基
‑3，3‑
二甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢
‑
1H
‑
苯并
[b]
氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
40
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(8
‑
((4
‑
羟基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基
)
乙炔基
)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢
‑
1H
‑
苯并
[b]
氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
41
：
(S)
‑4‑
((6
‑
氟吡啶
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(8
‑
((1
‑
羟基环丁基
)
乙炔基
)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢
‑
1H
‑
苯并
[b]
氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
42
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
43
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
44
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
((4
‑
羟基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
45
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(5
‑
甲基
‑4‑
氧代
‑7‑
((
四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基
)
乙炔基
)
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
46
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
(4
‑
羟基
‑3，3‑
二甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
47
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
((3
‑
羟基氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；
I
‑
48
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
((1
‑
羟基环丁基
)
乙炔基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；1‑
49
：
(S)
‑
N
‑
(7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑4‑
((2
，6‑‑
二氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺；或
I
‑
50
：
(S)
‑4‑
((2
，6‑
二氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(7
‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
炔
‑1‑
基
)
‑5‑
甲基
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
甲酰胺
。37.
药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物
。38.
根据权利要求
37
所述的组合物，所述组合物包含赋形剂
、
治疗剂或其组合
。39.
一种方法，其包括给对象施用根据权利要求1所述的化合物或其组合物
。40.
一种方法，其包括使受体相互作用蛋白
‑
1(RIP1)
激酶与根据权利要求1所述的化合物或其组合物接触
。41.
一种用于治疗对象中的疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用
(i)
治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体
、N
‑
氧化物
、
互变异构体
、
水合物
、
溶剂化物
、
同位素或前药；或
(ii)
治疗有效量的所述化合物的药物组合物；其中所述对象具有或疑似具有或发生所述疾病，其中所述疾病是涉及受体相互作用蛋白
‑
1(RIP1)
激酶的疾病
。42.
根据权利要求
41
所述的方法，其中所述疾病是炎症性的或免疫调节性的障碍
。43.
根据权利要求
41
所述的方法，其中所述疾病是衰老障碍
。44.
根据权利要求
41
所述的方法，其中所述疾病选自肌萎缩性侧索硬化
(ALS)
，自身免疫综合征，类风湿性关节炎，
I
型糖尿病，炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，胆汁性肝硬化，多发性硬化，韦格纳氏肉芽肿病，鱼鳞病，哮喘，花粉变态反应，可逆阻塞性气道
疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和气道高反应性，变应性鼻炎，脊椎关节炎，强直性脊柱炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，脑血管意外，变态反应性疾病，慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，弗里德赖希氏共济失调，路易体痴呆病，糖尿病性神经病，多谷氨酰胺
(polyQ)
疾病，
Fahr
病，
Menke
氏病，威尔森氏病，朊病毒障碍，破坏性骨障碍诸如骨质吸收疾病，多发性骨髓瘤相关的骨障碍；良性肿瘤，增殖性障碍，炎症性和过度增殖性皮肤障碍，表皮增殖过度，银屑病，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，脓疱性银屑病，大疱性皮炎，多形性红斑皮炎，线性
IgA
大疱性皮炎，水泥皮炎，牙龈炎，牙周炎，牙龈
、
牙槽骨
、
牙骨质的损伤，脓毒症，胰腺炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸性粒细胞增多症，肥胖病，嗜酸细胞性筋膜炎，痤疮，斑秃，男性型脱发，老年性脱发，角膜结膜炎，春季结膜炎，角膜碱烧伤，贝切特氏病，与贝切特氏病有关的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，莫伦氏溃疡，巩膜炎，伏格特
‑
小柳
‑
原田三氏综合征，血液学障碍，血液学恶性肿瘤，淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，乳腺癌，滤泡癌，未分化的癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，
ABC
弥漫性大
B
细胞淋巴瘤
(DLBCL)
，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，原发性皮肤
T
‑
细胞淋巴瘤，郁积性或无痛性多发性骨髓瘤，白血病，急性髓样白血病
(AML)
，
DLBCL
，慢性淋巴细胞白血病
(CLL)
，慢性淋巴细胞性淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤
/
白血病，急性淋巴细胞白血病，
B
‑
细胞幼淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，骨髓增生异常综合征
(MDS)
，骨髓纤维化，真性红细胞增多症，卡波西肉瘤，脾边缘带淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，血管内大
B
细胞淋巴瘤，
IL
‑1驱动的障碍，
MyD88
驱动的障碍，药物抗性的恶性肿瘤，诸如
JAK
抑制剂
‑
抗性的恶性肿瘤和依鲁替尼抗性的恶性肿瘤，例如依鲁替尼抗性的血液学恶性肿瘤，依鲁替尼抗性的
CLL
和依鲁替尼抗性的瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，急性髓性白血病，慢性髓性白血病；血管生成性障碍诸如血管生成性障碍包括实体瘤，眼新生血管形成，血管瘤，诸如婴儿血管瘤；脓毒症，脓毒性休克，志贺氏菌病；偏头痛，支气管炎，胃溃疡，坏死性小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性粒细胞性胃肠炎，肥大细胞增多，白介素
‑1转换酶
‑
相关的发热综合征，肿瘤坏死因子受体
‑
相关的周期性综合征，
NEMO
‑
缺乏综合征，
HOIL
‑1缺乏，线性泛素链组装复合物缺乏综合征，溶酶体贮积病，戈谢病，
GM2
神经节苷脂贮积病，
α
‑
甘露糖苷贮积症，天冬氨酰基葡糖胺尿症，胆固醇酯贮积病，慢性己糖胺酶
A
缺乏，胱氨酸病，
Danon
病，法布里病，法伯病，岩藻糖苷贮积症，半乳糖唾液酸苷贮积症，
GM1
神经节苷脂贮积病，粘脂质贮积症，婴儿游离唾液酸贮积病，青少年己糖胺酶
A
缺乏，克拉伯病，溶酶体酸性脂酶缺乏症，异染性脑白质营养不良，粘多糖贮积病障碍，多种硫酸酯酶缺乏症，
Niemann
‑
Pick
病，神经元蜡样脂褐质沉积症，庞贝病，致密性成骨不全症，桑德霍夫病，
Schindler
病，唾液酸贮积病，泰
‑
萨克斯病，沃尔曼病，亨廷顿病，帕金森病，神经变性疾病，亨廷顿病，帕金森病，转移性黑素瘤，与
HIV
感染和
CMV
视网膜炎有关的神经变性，诸如与神经认知障碍或痴呆有关，纤维化病症诸如，非酒精性脂肪性肝炎，和心脏病症诸如，缺血再灌注；变态反应，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺疾病，肾小球肾炎，红斑病
(erythematosis)
，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，自身免疫性嗜中性粒细胞减少症，血小板减少症，移植物抗宿主病，由内毒素诱导的炎症反应，结核病，动脉粥样硬化，肌肉退化，恶病质，莱特尔综合症，风疹关节炎，急性滑膜炎，胰腺
β
‑
细胞疾病；以大
量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎，痛风性关节炎，银屑病关节炎和其它关节炎病症，脑型疟疾，慢性肺炎性疾病，硅沉着病，肺结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，同种异体移植物排斥，骨髓排斥，由感染造成的发热和肌痛，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，热病，流感，慢性髓样白血病；血管生成性障碍包括实体瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染
(
包括甲型肝炎
、
乙型肝炎和丙型肝炎
)
，
AIDS
，
ARC
或恶性肿瘤，疱疹；中风，心肌梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，心肌缺血，在中风心脏病发作中的局部缺血，器官缺氧，血管增生，心脏和肾再灌注损伤，在保存
、
移植或缺血性疾病后发生的器官的缺血
‑
再灌注损伤，心脏肥大，凝血酶诱导的血小板聚集，内毒素血症和
/
或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化酶合成酶
(syndase)
‑2有关的病症，寻常型天疱疮，自身免疫性
/
多发性肌炎，皮肌炎，寻常性白斑病，光变应性敏感性，缺血再灌注损伤，由心肌梗塞造成的心肌缺血再灌注损伤，多系统萎缩，帕金森叠加综合征，额颞叶痴呆，颅内出血，脑出血，进行性肌萎缩，假性延髓麻痹，进行性延髓性麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，周围神经病，进行性核上性麻痹，皮质基底变性，脱髓鞘疾病，全身发作性青少年特发性关节炎
(SoJIA)
或斯蒂尔病，系统性红斑狼疮
(SLE)
，舍格伦综合征，抗磷脂综合征
(APS)
，原发性硬化性胆管炎
(PSC)
，肾移植，外科手术，急性肾损伤
(AKI)
，全身性炎症反应综合征
(SIRS)
，细胞因子释放综合征
(CRS)
，急性呼吸窘迫综合征
(ARDS)
，由
COVID
‑
19
造成的
ARDS
，感染后自身免疫性疾病，风湿热，感染后肾小球肾炎，系统性硬化症，脑血管意外
(CVA)
，慢性阻塞性肺疾病
(COPD)
，
NEMO
‑
缺乏综合征
(F
‑
κ
‑
B
必需调节基因
(
也被称作
IKK
γ
或
IKKG)
缺乏综合征
)
，实体器官恶性肿瘤，溶酶体贮积病，青光眼，视网膜退行性疾病，视网膜缺血
/
再灌注损伤，肾缺血再灌注损伤，白内障，铁尘肺，色素性视网膜炎，视网膜变性，视网膜脱离，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，炭疽致命毒素诱导的脓毒性休克，由
LPS
诱导的细胞死亡，传染性脑病，脑炎，变应性脑脊髓炎，自身免疫性葡萄膜视网膜炎，巨细胞动脉炎，局限性肠炎，肉芽肿性肠炎，远侧回肠炎，节段性回肠炎，末端回肠炎，胰岛素依赖型糖尿病，硬皮病，全身性硬皮病，黄斑水肿，糖尿病性视网膜病变，中央网状脉络膜营养不良，
BEST
病，成年人卵黄状疾病，图形营养不良，近视性变性，中心性浆液性视网膜病变，
Stargardt
氏病，视锥
‑
视杆营养不良，北卡罗来纳营养不良，传染性视网膜炎，炎症性视网膜炎，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，中毒性视网膜炎和光诱导的毒性，黄斑水肿，中央网状脉络膜营养不良，
BEST
病，成年人卵黄状疾病，图形营养不良，视神经损伤，视神经炎，视神经病，视网膜中央动脉阻塞，缺血性视神经病
(
例如，动脉炎性或非动脉炎性前部缺血性神经病和后部缺血性视神经病
)
，压迫性视神经病，浸润性视神经病，创伤性视神经病，线粒体视神经病
(
例如，
Leber
氏视神经病
)
，营养性视神经病，中毒性视神经病和遗传性视神经病，明显视神经萎缩，
Behr
氏综合征，克雅病
)
，进行性核上性麻痹，遗传性痉挛性轻瘫，蛛网膜下腔出血，围产期脑损伤，亚临床脑损伤，脊髓损伤，缺氧
‑
缺血性脑损伤，脑缺血，局灶性脑缺血，全脑缺血和低氧性缺氧，由腹膜透析流体
(PDF)
和
PD
相关的副作用造成的腹膜损伤，肾小球疾病，小管间质性疾病，间质性肾炎，梗阻，多囊性肾病
)
，局灶性肾小球硬化症，免疫复合物肾病，糖尿病性肾病，古德帕斯彻氏综合征，肝细胞癌，胰腺癌，泌尿系统癌，膀胱癌，结肠直肠癌，结肠癌，乳腺癌，前列腺癌，前列腺增生，肾癌，肾脏癌，肝癌，肾上腺癌，甲状腺癌，胆囊癌，腹膜癌，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，食管癌，胃癌，头颈癌，神经内分泌癌，中枢神经系统癌，脑肿瘤
(
例如，脑癌
、
神经胶质瘤
、
间变性少突神经胶质瘤
、
成年人多形性胶质母细胞
瘤和成年人间变性星形细胞瘤
)
，骨癌，软组织肉瘤，视网膜母细胞瘤，神经母细胞瘤，腹膜渗出液，恶性胸腔积液，间皮瘤，肾母细胞瘤，滋养层肿瘤，上皮瘤形成，胃癌，卵巢癌，直肠癌，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，阴道癌，子宫颈癌，睾丸癌，生殖泌尿道癌，食管癌，喉癌，皮肤癌，骨癌，甲状腺癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，胃肠癌，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤，结肠癌，结肠直肠腺瘤，血管外皮细胞瘤，粘液样癌，圆形细胞癌，鳞状细胞癌，食管鳞状细胞癌，口腔癌，外阴癌，肾上腺皮质癌症，产生
ACTH
的肿瘤和白血病，呼吸传染性病毒，诸如流感病毒
、
鼻病毒
、
冠状病毒
、
副流感病毒
、
呼吸道合胞病毒
、
腺病毒
、
呼肠孤病毒等
)
，由疱疹病毒造成的带状疱疹，由轮状病毒造成的腹泻，病毒性肝炎，
AIDS
，细菌感染性疾病，诸如蜡状芽孢杆菌
(Bacillus cereus)、
副溶血弧菌
(Vibrio parahaemolyticus)、
肠出血性大肠杆菌
(Enterohemorrhagic Escherichia coli)、
金黄色葡萄球菌
(Staphylococcus aureus)、
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(MRS A)、
沙门氏菌属
(Salmonella)、
肉毒杆菌
(Botulinus)、
念珠菌属
(Candida)
，佩吉特病，软骨发育不全，骨软骨炎，甲状旁腺功能亢进，成骨不全，部分肝切除术，急性肝坏死，由毒素造成的坏死，由病毒性肝炎造成的坏死，由休克造成的坏死，由缺氧造成的坏死，乙型病毒性肝炎，非甲型
/
非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝病，酒精性肝硬化，酒精性脂肪性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎
(NASH)
，对乙酰氨基酚毒性，肝毒性，肝功能衰竭，暴发性肝功能衰竭，迟发性肝功能衰竭，“慢性加急性”肝衰竭，慢性肾疾病，肾损害
/
损伤，由肾炎造成的肾损害
/
损伤，由肾移植造成的肾损害
/
损伤，由外科手术造成的肾损害
/
损伤，由肾毒性药物的施用造成的肾损害
/
损伤，化疗效果增强，巨细胞病毒感染，
HCMV
感染，
AIDS
，癌症，老年性痴呆，创伤，慢性细菌感染，由环境污染造成的疾病，衰老，低气压病，由组胺或白三烯
‑
C4
释放造成的疾病，肌营养不良，脓皮病和
Sezary
综合征，阿狄森氏病，假膜性结肠炎，由药物或辐射造成的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，由肺氧或药物造成的毒素病，先天性低磷酸酯酶症，纤维瘤性病变，纤维发育不良，骨转换，溶骨性骨病，治疗创伤后骨外科手术，治疗修复后关节外科手术，治疗整形后骨外科手术，治疗牙齿后外科手术，骨化学疗法治疗或骨放射疗法治疗，骨癌，脆性斑块，障碍，闭塞性障碍，狭窄，冠状动脉障碍，周围动脉障碍，动脉阻塞，动脉瘤形成，创伤后动脉瘤形成，再狭窄，手术后移植物阻塞，格
‑
巴二氏综合征，梅尼埃病，多神经炎，多发性神经炎，单神经炎，神经根病，甲状腺机能亢进，巴塞多氏病，自身免疫性特发性血小板减少性紫癜
(
自身免疫性
ITP)
，膜性肾炎，自身免疫性甲状腺炎，桥本甲状腺炎，重症肌无力，冷和温凝集素疾病，埃文斯综合征，溶血性尿毒综合征
/
血栓性血小板减少性紫癜
(HUS/TTP)
，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼红细胞性贫血，红细胞发生不能，或其组合
。45.
权利要求
41
所述的方法，其中所述疾病是特应性皮炎
、
类风湿性关节炎或强直性脊柱炎
。46.
权利要求
41
所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生异常综合征
。47.
根据权利要求1‑
16
中的任一项所述的化合物，其中
Z
是5元杂芳基
。48.
根据权利要求1‑
16
中的任一项所述的化合物，其中
Z
选自噻唑基
、
吡唑基
、
咪唑基
、
噁唑基和呋喃基，其中每个
Z
任选地被
1、2
或3个基团取代，所述基团选自卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基和
OH。49.
根据权利要求1‑
16
中的任一项所述的化合物，其中所述
Z
部分选自
每个任选地被
1、2
或3个基团取代，所述基团选自卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基或
OH。50.
根据权利要求1‑
16
中的任一项所述的化合物，其中所述
Z
部分选自：
51.
化合物，其为
I
‑
51
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(5
‑
甲基
‑4‑
氧代
‑7‑
((
四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基
)
乙炔基
)
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
吡啶酰胺；1‑
52
：
(S)
‑4‑
((2
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(5
‑
甲基
‑7‑
(
氧杂环丁烷
‑3‑
基乙炔基
)
‑4‑
氧代
‑2，3，4，5‑
四氢苯并
[b][1
，
4]
氧杂氮杂环庚三烯
‑3‑
基
)
吡啶酰胺；1‑
53<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：