RIP1K抑制剂制造技术

本文中公开了激酶抑制性化合物，诸如受体相互作用蛋白

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RIP1K抑制剂
[0001]对相关申请的交叉参考本申请要求于2020年4月2日提交的美国临时申请号63/004,404的较早提交日期的权益。
[0002]领域本公开内容涉及化合物以及制备和使用所述化合物的方法，诸如用于抑制受体相互作用蛋白
‑
1激酶(“RIP1”)以及用于治疗与RIP1相关的疾病和/或病症。
[0003]背景受体相互作用蛋白
‑
1激酶(在本文中被称作“RIP1”)属于酪氨酸激酶样家族并且是参与先天性免疫信号传递的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1在调节细胞信号传递方面起到核心作用并且其在程序性细胞死亡中的作用已经与多种炎性疾病相关联，诸如炎性肠病、银屑病、以及与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的其它疾病和/或病症。
[0004]概述本文中公开了根据式I的化合物其中环B是5
‑
元或6
‑
元杂芳基；X是CH2或O；L是杂原子或R
a
，前提条件是，R
a
不是氢；Z是C1‑
10
脂族基团(诸如C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑6环烷基)；芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个R5基团取代；R1在每次出现时独立地是
‑
NR
d
R
d
，其中两个R
d
基团与它们所结合的氮一起提供C3‑
10
杂环基团；
‑
CCH或
‑
连接基
‑
R6基团，其中所述连接基是二价C1‑
10
脂族部分(诸如C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基)或C1‑
10
环脂族部分，且R6是R
b
、
‑
C(R
f
)3或
‑
C(R
f
)=C(R
f
)2；C5‑
10
芳族基团或C3‑6杂环基团，每个连接基任选地被一个或多个卤素、R
a
或二者取代；R2和R3独立地是R
a
。在某些实施方案中，R2是氢或C1‑
10
脂族基团，诸如H或C1‑6烷基，且在某些实施方案中，R2是C1‑6烷基，诸如CH3或CD3；R4和R5在每次出现时独立地是R
e
；R
a
在每次出现时独立地是氢、C1‑
10
脂族基团(诸如C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基或C3‑6环烷基)、C1‑
10
卤代脂族基团、C5‑
10
芳族基团或C3‑6杂环基团；R
b
在每次出现时独立地是
‑
OH、
‑
SH、
‑
OR
c
、
‑
SR
c
、
‑
NR
e
R
e
、
‑
Si(R
a
)3、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
c
或
‑
C(O)NR
e
R
e
R
c
在每次出现时独立地是C1‑
10
烷基(任选地被1、2或3个R
e
取代)、C2‑
10
烯基(任选地被1、2或3个R
e
取代)、C2‑
10
炔基(任选地被1、2或3个R
e
取代)、C3‑6环烷基(任选地被1、2或3个R
e
取代)或C5‑
10
芳族基团(任选地被1、2或3个R
e
取代)；
R
d
是任选地被1、2或3个R
a
、R
b
和/或R
e
基团取代的C1‑9脂族基团；R
e
在每次出现时独立地是氧代(=O)、
‑
OR
a
、N(R
a
)2、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基，或两个R
e
基团连接在一起以与两个R
e
基团所结合的氮一起提供C3‑
10
杂环基团；m是1至4；且n是0、1或2。
[0005]本专利技术的前述和其它目的、特征和优点将从以下详细描述变得更显而易见。
[0006]详细描述I. 术语概述提供术语和方法的以下解释以更好地描述本公开内容并指导本领域普通技术人员实践本公开内容。单数形式“一种”、“一个”和“所述”表示一个/种或超过一个/种，除非上下文另外清楚地指明。术语“或”表示所述备选要素中的单个要素，或两个或更多个要素的组合，除非上下文另外清楚地指出。本文中使用的“包含”是指“包括”。因此，“包含A或B”是指“包括A、B、或A和B”，不排除另外的要素。所有参考文献（包括本文引用的专利和专利申请）通过引用并入。
[0007]除非另有说明，否则如在本说明书或权利要求中使用的表达组分的量、分子量、百分比、温度、时间、诸如此类的所有数字应理解为被术语“约”修饰。因此，除非另外含蓄地或明确地说明，否则阐述的数字参数是近似值，其可能取决于寻求的期望性能和/或在标准试验条件/方法下的检测限度。当将实施方案与所讨论的现有技术直接地和明确地区分时，实施方案数字不是近似值，除非明确地陈述词语“约”。
[0008]除非另外解释，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开内容的实践或试验中，但是在下面描述了合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅仅是示例性的，且无意成为限制性的。
[0009]本文中使用的术语“被取代的”表示术语中所有随后的修饰部分，例如在术语“被取代的芳基C1‑8烷基”中，取代可以发生在芳基C1‑8烷基基团的“C1‑8烷基”部分、“芳基”部分或两个部分上。
[0010]当用于修饰指定的基团或部分时，“被取代的”是指，指定的基团或部分的至少一个、以及可能两个或更多个氢原子独立地被以下定义的相同或不同的取代基基团替代。在一个特定实施方案中，基团、部分或取代基可以是被取代的或未被取代的，除非明确地定义为“未被取代的”或“被取代的”。因此，本文指定的基团中的任一个可以是未被取代的或被取代的，除非上下文另外指示或特定结构式排除了取代。在特定实施方案中，取代基可以或可以不明确地定义为被取代的，但仍然考虑为任选地被取代的。例如，“脂族”或“环状”部分可以是未本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式I的化合物其中环B是5
‑
元或6
‑
元杂芳基；X是CH2或O；L是杂原子或R
a
，前提条件是，R
a
不是氢；Z是C1‑
10
脂族基团(诸如C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑6环烷基)；芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个R5基团取代；R1在每次出现时独立地是
‑
NR
d
R
d
，其中两个R
d
基团与它们所结合的氮一起提供C3‑
10
杂环基团；
‑
CCH或
‑
连接基
‑
R6基团，其中所述连接基是二价C1‑
10
脂族部分(诸如C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基)或C1‑
10
环脂族部分，且R6是R
b
、
‑
C(R
f
)3或
‑
C(R
f
)=C(R
f
)2；C5‑
10
芳族基团或C3‑6杂环基团，每个连接基任选地被一个或多个卤素、R
a
或二者取代；R2和R3独立地是R
a
；R4和R5在每次出现时独立地是R
e
；R
a
在每次出现时独立地是氢、C1‑
10
脂族基团、C1‑
10
卤代脂族基团、C5‑
10
芳族基团或C3‑6杂环基团；R
b
在每次出现时独立地是
‑
OH、
‑
SH、
‑
OR
c
、
‑
SR
c
、
‑
NR
e
R
e
、
‑
Si(R
a
)3、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
c
或
‑
C(O)NR
e
R
e
R
c
在每次出现时独立地是C1‑
10
烷基(任选地被1、2或3个R
e
取代)、C2‑
10
烯基(任选地被1、2或3个R
e
取代)、C2‑
10
炔基(任选地被1、2或3个R
e
取代)、C3‑6环烷基(任选地被1、2或3个R
e
取代)或C5‑
10
芳族基团(任选地被1、2或3个R
e
取代)；R
d
是任选地被1、2或3个R
a
、R
b
和/或R
e
基团取代的C1‑9脂族基团；R
e
在每次出现时独立地是氧代(=O)、
‑
OR
a
、N(R
a
)2、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基，或两个R
e
基团连接在一起以与两个R
e
基团所结合的氮一起提供C3‑
10
杂环基团；m是1至4；且n是0、1或2。2.一种用于抑制RIP激酶的方法，包括使所述激酶与根据权利要求1所述的化合物接触。3.权利要求1所述的化合物，其中环B是5
‑
元或6
‑
元杂芳基。4.权利要求1所述的化合物，其中环B是5
‑
元杂芳基。5.权利要求4所述的化合物，其中环B是三唑、二唑、噁唑或噁二唑。6.权利要求1所述的化合物，其中环B是吡唑基，且所述
‑
N(R3)C(O)
‑
部分在环B上的环氮原子处连接至环B。7.根据权利要求1所述的化合物，其中环B是6
‑
元杂芳基。8.权利要求7所述的化合物，其中环B是吡啶基。
9.权利要求1所述的化合物，其中R2是C1‑6烷基。10.权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基。11.权利要求10所述的化合物，其中R2是CD3。12.权利要求1所述的化合物，其中R3是H。13.权利要求1所述的化合物，其中n是0。14.权利要求1所述的化合物，其中n是1。15.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R4是C1‑6烷基。16.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R4是氟。17.权利要求14所述的化合物，其中R4是C1‑6烷基或氟。18.权利要求1所述的化合物，其中X是O。19.权利要求1所述的化合物，其中X是
‑
CH2‑
。20.权利要求1所述的化合物，其中L是杂原子。21.权利要求13所述的化合物，其中L是O。22.权利要求1所述的化合物，其中L是C1‑6烷基。23.权利要求1所述的化合物，其具有式II。24.权利要求1所述的化合物，其具有式IIA。25.权利要求1所述的化合物，其具有式IIB、IIC、IID或IIE
其中每个W独立地是N或O。26.权利要求1所述的化合物，其具有式IIF、IIG、IIHIIHIIH。27.权利要求1所述的化合物，其具有式IIK
。28.权利要求1所述的化合物，其中m是1。29.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1是卤素。30.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1是
‑
连接基
‑
R6。31.权利要求29所述的化合物，其中至少一个R1是8
‑
至12
‑
元螺杂环基、C1‑
10
烷基或C2‑
10
炔烃。32.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1选自以下:
。33.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1是是是是。
34.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1选自选自。35.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1选自。36.权利要求1所述的化合物，其具有式
。37.权利要求1所述的化合物，其具有式
。38.一种用于治疗对象中的疾病的方法，包括给所述对象施用(i)治疗有效量的根据权利要求1
‑
38中的任一项所述的化合物；或(ii)治疗有效量的所述化合物的药物组合物；其中所述对象具有或疑似具有或正在发展所述疾病，其中所述疾病是涉及受体相互作用蛋
白
‑
1 (RIP1)激酶的疾病。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾病是炎症性或免疫调节性障碍。40.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾病是衰老障碍。41.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾病选自肌萎缩性侧索硬化(ALS)、自身免疫综合征、类风湿性关节炎、 I型糖尿病、 炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、 胆汁性肝硬化、多发性硬化、韦格纳氏肉芽肿病、 鱼鳞病、哮喘、花粉过敏、 可逆阻塞性气道疾病、 支气管哮喘、 变应性哮喘、 内源性哮喘、 外源性哮喘、 粉尘性哮喘、 慢性或顽固性哮喘、 迟发性哮喘和气道高反应性、 变应性鼻炎、 脊椎关节炎、 强直性脊柱炎、 自身免疫性肝炎、 自身免疫性肝胆疾病、 脑血管意外、 变态反应性疾病、 慢性阻塞性肺疾病、 肺气肿、 弗里德赖希氏共济失调、 路易体疾病、 糖尿病性神经病、 多谷氨酰胺(polyQ)疾病、 Fahr病、 Menke氏病、 威尔森氏病、 朊病毒障碍、 破坏性骨障碍诸如骨质吸收疾病、 多发性骨髓瘤相关的骨障碍；良性肿瘤、 增殖性障碍、 炎症性和过度增殖性皮肤障碍、 表皮增殖过度、 银屑病、 特应性皮炎、 接触性皮炎、 湿疹性皮炎、 脂溢性皮炎、 脓疱性银屑病、 大疱性皮炎、 多形性红斑皮炎、 线性IgA大疱性皮炎、 顽固性皮炎、 牙龈炎、 牙周炎； 牙龈、牙槽骨、牙骨质的损伤、 脓毒症、 胰腺炎、 扁平苔藓、 天疱疮、 大疱性类天疱疮、 大疱性表皮松解症、 荨麻疹、 血管性水肿、 血管炎、 红斑、 皮肤嗜酸性粒细胞增多症、 肥胖病、 嗜酸性粒细胞性筋膜炎、 痤疮、 斑秃、 男性型脱发、 老年性脱发、 角膜结膜炎、 春季结膜炎、 角膜碱烧伤、 贝切特氏病、 与贝切特氏病有关的葡萄膜炎、 角膜炎、 疱疹性角膜炎、 圆锥形角膜、 角膜上皮营养不良、 角膜白斑、 眼天疱疮、 莫伦氏溃疡、 巩膜炎、 伏格特
‑
小柳
‑
原田三氏综合征、 血液学障碍、 血液学恶性肿瘤、 淋巴瘤、 霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 乳腺癌、 滤泡癌、 未分化的癌、 乳头状癌、 精原细胞瘤、 黑素瘤、 ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、 瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、 原发性皮肤T
‑
细胞淋巴瘤、 郁积性或无痛性多发性骨髓瘤、 白血病、 急性髓样白血病(AML)、 DLBCL、 慢性淋巴细胞白血病(CLL)、 慢性淋巴细胞性淋巴瘤、 慢性髓性白血病(CML)、 原发性渗出性淋巴瘤、 伯基特淋巴瘤/白血病、 急性淋巴细胞白血病、 B
‑
细胞幼淋巴细胞白血病、 淋巴浆细胞性淋巴瘤、 骨髓增生异常综合征(MDS)、 骨髓纤维化、 真性红细胞增多症、 卡波西肉瘤、 脾边缘带淋巴瘤、 多发性骨髓瘤、 浆细胞瘤、 血管内大B细胞淋巴瘤、 IL
‑
1驱动的障碍、 MyD88驱动的障碍、 药物抗性的...

【专利技术属性】
技术研发人员：I，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：