本发明专利技术公开了一种二芳基嘧啶类HIV‑1抑制剂及其制备方法。在惰性气体保护下，以2‑(对氰基苯胺基)‑4‑氯嘧啶为原料，在碱的作用下，与苄胺或者取代苄胺在溶剂中发生亲核取代反应得到上述二芳基嘧啶。本发明专利技术设计合成的新化合物具有较好的HIV‑1细胞水平抑制活性，部分化合物对HIV‑1 IIIB这一重要病毒株的抑制活性强于作为参考的上市药物奈韦拉平、依法韦伦和依曲韦林，且毒性很小，可用于进一步开发为抗艾滋病药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药
，具体涉及一种二芳基嘧啶类Hiv-I抑制剂及其制备方 法。
技术介绍
艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immune deficiency syndrome, AIDS)是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiencyvirus，HIV)所导致的流行性传 染病。逆转录酶（RT)在HIV-I病毒复制周期中起着不可替代的作用，是抗艾滋病药物设 计的重要靶点之一。在现有抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs)因其 高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。目前经过美国FDA批准上市的 NNRTIs共有五种新化学实体：奈韦拉平（Nevirapine)、德拉韦定（Delavirdine)、依非韦 伦（Efavirenz)，依曲韦林（Etravirine，TMC125)和利匹韦林（Rilpivirine，TMC278)。其 中，依曲韦林和利匹韦林均具有二芳基嘧啶结构，这类化合物通称为二芳基嘧啶类HIV-I 抑制剂（DAPYs)。目前药物化学家发现了许多具有结构多样性的DAPYs (在文献Curr. Med. Chem. 2011，18 (3)，359-376 和 Bioorg. Med. Chem. 2011，19 (23)，7093-7099 均有叙述）。所 有这些结构的DAPYs都有一个共同点，就是嘧啶环与芳环之间的连接基都是单原子（0, N，S 或C)连接基。考虑到分子柔性对HIV-I抑制剂活性的重要性，有必要研究一种具有全新结 构的DAPYs。
技术实现思路
本专利技术的目的在于将传统DAPYs的嘧啶环和芳环之间的一个连接基由传统的单 原子连接基（-X-，X为0, N，S或C)改造为柔性更好的双原子连接基（-CH2-NH-)，合成得到 一类具有全新结构的DAPYs。另一目的在于提出上述化合物的制备方法。 一种二芳基嘧啶类HIV-I抑制剂，具有如下的结构通式（I ): 其中R为单取代基或多取代基；所述取代基为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧 基或三氟甲基。 上述二芳基嘧啶类HIV-I抑制剂的制备方法包括以下步骤： 在惰性气体保护下，以2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶为原料，在碱的作用下，与苄 胺或者取代苄胺在溶剂中发生亲核取代反应得到上述二芳基嘧啶。 按上述方案，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或钠氢中的一种化 合物或几种混合物。 按上述方案，所述的溶剂为二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜 和乙腈中的一种溶剂或几种溶剂组成混合溶剂。 本专利技术的有益效果如下： 本专利技术设计合成的新化合物具有较好的HIV-I细胞水平抑制活性，部分化合物对 HIV-1IIIB这一重要病毒株的抑制活性强于作为参考的上市药物奈韦拉平、依法韦伦和依 曲韦林，且毒性很小，可用于进一步开发为抗艾滋病药物。【具体实施方式】 以下实施例进一步阐释本专利技术的
技术实现思路
，但不作为对本专利技术保护范围的限制。 实施例1 4-苯腈（I -1)的制备方法1 : 称取0. 28g的苄胺和0. 45g K2CO3加入50mL两口烧瓶中，再加入20mL 1，4_二氧六 环，搅拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用1,4-二 氧六环溶解后注入烧瓶，搅拌加热回流14h。TLC监测显示中间体消失，停止加热和搅拌。待 反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，充分振摇，饱和食盐水90mL分三次洗涤至 洗涤液pH~7,有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色粗品。柱层析纯 化，洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减压蒸干，真 空干燥，得到白色固体I -1，收率68.9%。熔点：176~1771:;? NMR(DMS0-d6,400M)S : 7. 29 ~7. 87(m，11H，ArH)，9. 54(s，H，4-CNArNH_)，6. 08 ~6. 10(d，H，-CH2NH-)，4. 52(d， 2H,-CH2NH-) ；MS(ESI) ：302. 44 (M+l)+〇 实施例2 I -1的制备方法2: 称取0. 28g的苄胺和0. 40g Na2CO3加入50mL两口烧瓶中，再加入20mLN，N-二甲 基甲酰胺，搅拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用 N，N-二甲基甲酰胺溶解后注入烧瓶，搅拌加热回流14h。TLC监测显示中间体消失，停止加 热和搅拌。待反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，充分振摇，饱和食盐水90mL分 三次洗涤至洗涤液pH~7,有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色粗品。 柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减 压蒸干，真空干燥，得到白色固体I -1，收率50. 7%。熔点：176~nTrjHNMlUDMSO-de， 400M) S :7. 29 ~7. 87 (m，11H，ArH)，9. 54 (s，H，4-CNArNH-)，6. 08 ~6. 10 (d，H，-CH2NH-)， 4. 52 (d，2H，-CH2NH-) ;MS (ESI) :302. 44 (M+l)+。 实施例3 I -I的制备方法3: 称取0. 28g的苄胺和0. 20g钠氢加入50mL两口烧瓶中，再加入20mL四氢呋喃，搅 拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用四氢呋喃溶 解后注入烧瓶，搅拌加热回流13h。TLC监测显示中间体消失，停止加热和搅拌。待反应液 冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，充分振摇，饱和食盐水90mL分三次洗涤至洗涤液 pH~7,有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色粗品。柱层析纯化，洗脱 剂为二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减压蒸干，真空干燥， 得到白色固体1-1，收率57.5%。熔点：176~178°(： ;]^出31):302.44(]\1+1)+。 实施例4 I-I的制备方法4: 称取0? 28g的苄胺和0? 20gKOH加入50mL两口烧瓶中，再加入20mL四氢呋喃，搅 拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用乙腈溶解后注 入烧瓶，搅拌加热回流16h。TLC监测显示中间体消失，停止加热和搅拌。待反应液冷却至 室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，充分振摇，饱和食盐水90mL分三次洗涤至洗涤液pH~7， 有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液旋干，得到浅棕色粗品。柱层析纯化，洗脱剂为二 氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂（50:1，V/V)，收集目标化合物组分减压蒸干，真空干燥，得到白 色固体1-1，收率49.8%。熔点：176~177°(： ;]^出51):302.44(]\1+1)+。 实施例5 I-I的制备方法5: 称取0. 28g的苄胺和0. 15g NaOH加入50mL两口烧瓶中，再加入20mL二甲基亚砜， 搅拌。抽真空，氮气保护。〇.3g固体中间体2-(对氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用1，4-二氧 六环溶解后注入烧瓶，搅本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种二芳基嘧啶类HIV‑1抑制剂，其特征在于具有如下的结构通式(Ⅰ)：其中R为单取代基或多取代基；所述取代基为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：古双喜，巨修炼，乔恒，朱园园，卢欢欢，薛萍，段婷，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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