本发明专利技术涉及N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的磷酸盐，其晶型及其制备方法。本发明专利技术的式(I)化合物的磷酸盐，具有良好的稳定性、较低的引湿性、工艺可开发和易处理性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的磷酸盐及其制备方法。
技术介绍
N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)(又名CO1686)，由克洛维斯肿瘤公司(Clovis Oncology)首先研发，是一种新颖的口服、靶向共价(不可逆突变型的第三代表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，能够抑制关键激活突变和T790耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。该药开发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变T790M的NSCLC患者的治疗。2014年5月20日，FDA已授予实验性药物CO1686突破性疗法认定，作为一种单药疗法，用于携带T790M的二线EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。CO1686目前处在临床II期阶段，其结构如式(Ⅰ)所示：目前，专利WO2013138495公开了CO1686的多种游离碱的晶型；专利WO2013138502公开了其氢溴酸盐的多种晶型和其他盐的晶型。研究发现，早期研究使用的是CO1686的游离碱形式，但因其氢溴酸盐形式可提高药物利用性、降低变异性，在2013年8月临床改用其氢溴酸盐，但其剂量仍在继续爬升。因此有必要进一步开发出剂量低、稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产的新的盐以及盐的晶型，从而满足药物的后续开发需要。
技术实现思路
本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物的磷酸盐，磷酸盐新晶型及其制备方法。本专利技术提供的磷酸盐及其新晶型适于药物研究和工业化生产。本专利技术的一个目的是提供式(Ⅰ)化合物的磷酸盐，其特征在于，所述的磷酸盐为结晶形式。具体地，本专利技术提供的式(Ⅰ)化合物磷酸盐的结晶形式，本专利技术中命名为晶型A。本专利技术提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.9°±0.2°、22.4°±0.2°、25.6°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.7°±0.2°、15.4°±0.2°、21.3°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.7°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。本专利技术提供的晶型A，其特征在于，在加热至192.4℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。本专利技术提供的晶型A，其特征在于，在加热至175℃时，具有约0.9％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。本专利技术的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物磷酸盐的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与磷酸在酮类或醚类溶剂中反应，搅拌析晶得到。更进一步的，所述酮类溶剂优选丙酮，所述醚类溶剂优选四氢呋喃。更进一步的，所述式(Ⅰ)化合物与磷酸的反应摩尔比介于1:0.8到1:2。本专利技术提供的磷酸盐的晶型A具有较低的引湿性，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。与专利WO2013138502氢溴酸盐晶型I相比，本专利技术中的磷酸盐的晶型A溶解度更高，有利于提高药物的生物利用度和药物疗效，具有很强的经济价值。本专利技术提供的式(Ⅰ)化合物磷酸盐的晶型A可用于治疗癌症药物的制备，特别是用于治疗非小细胞肺癌药物的制备。药用组合物，是以式(Ⅰ)化合物磷酸盐的晶型A为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。附图说明图1为磷酸盐晶型A的XRPD图图2为磷酸盐晶型A的DSC图图3为磷酸盐晶型A的TGA图图4为磷酸盐晶型A的1H NMR图图5为磷酸盐晶型A的DVS图图6为WO2013138502氢溴酸盐晶型I的DVS图具体实施方式以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本专利技术的保护范围。因此，本专利技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。本专利技术中所用到的缩写的解释如下：XRPD：X射线粉末衍射DSC：差示扫描量热分析TGA：热重分析DVS：动态水分吸附1H NMR：核磁共振氢谱本专利技术所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本专利技术所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu,KαKα1()：1.540598；Kα2()：1.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50电压：45仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)扫描范围：自3.0至40.0度本专利技术所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本专利技术所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气本专利技术所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本专利技术所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气本专利技术所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：温度：25℃载气，流速：N2，200毫升/分钟单位时间质量变化：0.002％/分钟相对湿度范围：0％RH-95％RH实施例1式(Ⅰ)化合物磷酸盐的制备方法：取10.2mg的式(Ⅰ)化合物溶于0.9mL的丙酮中，逐滴加入0.09mL 0.2mol/L的磷酸溶液，50℃条件下搅拌反应24小时，收集固体即可得到。上述方法制备得到的磷酸盐产品，其1H NMR鉴定数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),8.67(s,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.74(s,1H),7.51(dd,J＝16.7,8.3Hz,2H),7.26(t,J＝8.1Hz,2H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(Ⅰ)化合物N‑(3‑(2‑(4‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲氧基苯基氨基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑4‑基氨基)苯基)丙烯酰胺)的磷酸盐。
【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)化合物N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲
基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的磷酸盐。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐，其特征在于，所述的盐为结
晶形式，命名为磷酸盐晶型A。
3.根据权利要求2所述的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐晶型A，其特征在于，其X射
线粉末衍射图在2theta值为7.9°±0.2°、22.4°±0.2°、25.6°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的式(Ⅰ)化合物磷酸盐晶型A，其特征还在于，其X射
线粉末衍射图在2theta值为12.7°±0.2°、15.4°±0.2°、21.3°±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的式(Ⅰ)化合物磷酸盐晶型A，其特征还在于，其X射
线粉末衍射图在2the...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，刘凯，张晓宇，王鹏，李丕旭，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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