The present invention relates to macrocyclic compounds and compositions containing said compounds, used as kinase inhibitors, especially as inhibitors of RIP2 and / or its mutants, for the diagnosis, prevention and / or treatment of RIP2 related diseases kinase. In addition, the present invention provides methods of using the compounds, such as drugs or diagnostic agents.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环RIP2激酶抑制剂专利
本专利技术涉及大环化合物和含所述化合物的组合物,其用作激酶抑制剂、特别是用作RIP2和/或其突变体的抑制剂,用于诊断、预防和/或治疗RIP2-激酶相关疾病。此外,本专利技术提供使用所述化合物,例如作为药物或诊断剂的方法。专利技术背景蛋白激酶构成结构相关的酶的大家族,这些酶在细胞中负责控制众多信号传导过程。已经显示它们在包括增殖、细胞代谢、细胞存活、细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞运动等在内的大多数细胞功能中是关键调节器。由于蛋白磷酸化缺乏控制所致的信号转导不受控制已经涉及多种疾病,包括例如癌症、炎症、变态反应、免疫疾病、CNS障碍以及血管生成。在蛋白激酶家族中,一个具体的实例是包括RIP2的受体-相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶。RIP2(受体相互作用蛋白2)也被称为含Card的Ice-相关激酶(CARDIAK)、CARD3(C-端胱天蛋白酶募集域3)、受体相互作用蛋白激酶2(RIPK2)或Rip-样相互作用Clarp激酶(RICK)。RIP2激酶由通过中间(IM)区域连接的N-端激酶域和C-端半胱天冬酶-募集域(CARD)组成(Curr.Med.Chem.(2005)4,35-42))。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD的蛋白(诸如核苷酸寡聚结构域蛋白(NucleotideOligomerizationDomainProteins)、NOD1和NOD2)间的相互作用(J.Biol.Chem.(2000)275,27823-27831及EMBOreports(2001)2,736-742)。NOD1和NOD2为由特定的细菌 ...
【技术保护点】
式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N‑氧化物形式或溶剂化物,
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.17 EP 14185130.31.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物,其中R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;其中当A2为N时,R1和R5不同时为-H;R5连接于Z1或Z5,且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代;R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代;R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4;R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代;R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2;R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7;X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-;其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代;X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-;其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代;Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环,其任选地包含1-3个选自O、N和S的杂原子;所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子,其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het8是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子;其中,所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;其中,当R1是-H时,Het8的至少一个杂原子连接到X1,Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N;且A1和A2各自独立地选自是C和N。2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;其中,当A2是N时,R1和R5不同时是-H;R5连接到Z1或Z5,且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代;R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代;R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4;R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自-H、-卤素、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代;R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2;R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7;X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-;X2选自-O-CH2-、-S-CH2-和-NR2-CH2-;Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环,其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子;所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子,其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het8是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子;其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;其中当R1是-H时,Het8的至少一个杂原子连接至X1;Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N;且A1和A2各自独立地选自C和N。3.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;其中,当A2是N时,R1和R5不同时是-H;R5连接到Z1或Z5,且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar5和-Het5;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR27和-NR13R14的取代基取代;R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6环烷基;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR28和-NR15R16的取代基取代;R4和R8各自独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6环烷基、-C3-6环烷基、-Ar4和-Het4;R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、=O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar6和-Het6;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代;R27和R28各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-Het2;R37和R38各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het7;X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-;其中,所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代;X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-;其中,-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代;Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环,其任选地包含1至3个选自O、N和S的杂原子;所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子,其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;且Het8是二价3-至10-元的杂环,其具有1至3个选自O、N和S的杂原子;其中所述杂原子的至少一个连接至X1;其中所述Het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、=O、-(C=O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代;Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N;且A1和A2各自独立地选自C和N。4.式Ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物,其中R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-Ar1和-Het1;其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代;R5连接于Z1或Z5,且选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2...
【专利技术属性】
技术研发人员:J·霍夫拉克,P·布罗姆,P·本德里特尔,
申请(专利权)人:昂科迪塞恩股份有限公司,
类型:发明
国别省市:法国,FR
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