酪氨酸蛋白质激酶2(TYK2)抑制剂和其用途制造技术

本发明专利技术提供化合物、其组合物和其用于抑制TYK2以及治疗TYK2介导的病症的方法。

Tyrosine protein kinase 2 (TYK2) inhibitors and uses thereof

Compounds, compositions and methods for inhibiting TYK2 and the treatment of TYK2 mediated disorders are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适用于抑制非受体酪氨酸蛋白质激酶2(“TYK2”)(也称为酪氨酸激酶2)的化合物和方法。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的医药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
技术介绍
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，已对寻求新颖治疗剂提供了极大的帮助。已为广泛研究的主题的一类重要的酶为蛋白质激酶家族。蛋白质激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的较大家族。由于蛋白质激酶的结构和催化功能保守，因此认为其为从共同祖先基因演化而来的。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化域。激酶可根据其磷酸化底物而分类成家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。一般来说，蛋白质激酶通过实现由核苷三磷酸到涉及信号传导路径的蛋白质受体的磷酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调变或调控靶蛋白生物功能的分子开/关转换器。对多种细胞外刺激和其它刺激作出反应，最终触发这些磷酸化事件。此类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)和纤维母细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调节相关的一或多种细胞反应。许多疾病与通过激酶介导事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
技术实现思路
现已发现本专利技术化合物和其医药学上可接受的组合物作为TYK2激酶的抑制剂有效。此类化合物具有通式I：或其医药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。本专利技术化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及TYK2激酶的信号传导路径的调节相关的多种疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病状包括本文所描述的那些疾病、病症或病状。本专利技术提供的化合物还适用于研究生物学和病理学现象中的TYK2酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；以及比较评估新颖TYK2抑制剂或其它激酶调节因子、信号传导路径和活体外或活体内细胞因子水平。附图说明图1描绘使用化合物I-136的T-ALL细胞增殖抑制分析的结果。图2描绘使用化合物I-165的T-ALL细胞增殖抑制分析的结果。具体实施方式1.本专利技术的某些实施例的一般描述：本专利技术化合物和其组合物适用作TYK2蛋白质激酶的抑制剂。TYK2的结合袋含有多个水合位点，其中的每一个由单一水分子占据。这些水分子中的每一个具有与其相关的稳定性等级。如本文所使用，术语“稳定性等级”是指并入与各水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算。此稳定性等级允许对占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量测定。将稳定性等级>2.5kcal/mol、占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。不希望受任何特定理论束缚，据信通过抑制剂使不稳定水分子(即具有>2.5kcal/mol的稳定性等级的水分子)移位或破坏或置换稳定水(即具有<1kcal/mol的稳定性等级的水分子)使得所述抑制剂结合更紧密。因此，相比于不置换不稳定水分子的抑制剂，经设计以置换一或多个不稳定水分子(即不通过任何已知抑制剂置换的那些不稳定水分子)的抑制剂将为更紧密的结合剂，且因此为更强力抑制剂。出人意料地发现所提供的化合物置换或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，所提供的化合物置换或破坏至少两个不稳定水分子。在某些实施例中，本专利技术提供式I化合物：或其医药学上可接受的盐，其中：X和Y中的每一个独立地为＝C(R6)-或＝N-，其限制条件为X和Y不同时为＝C(R6)-；环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；或4元到6元饱和或部分不饱和碳环；其中环A经m个R7的实例取代；R1和R1'中的每一个独立地为氢、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元到7元螺稠环；各R2独立地为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；R3为选自以下各者的基团：C1-6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R3经n个R8的实例取代；R4为氢或任选地经取代的C1-6脂族基；R5为选自以下各者的基团：卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R5经p个R9的实例取代；R6、R7和R8的各实例独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；R9的各实例独立地为氧代基、C1-6羟基脂族基、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；L1为共价键或C1-6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，或其医药学上可接受的盐，其中：X和Y中的每一个独立地为＝C(R6)‑或＝N‑，其限制条件为X和Y不同时为＝C(R6)‑；环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；或4元到6元饱和或部分不饱和碳环；其中环A经m个R7的实例取代；R1和R1'中的每一个独立地为氢、‑R2、卤素、‑CN、‑NO2、‑OR、‑SR、‑NR2、‑S(O)2R、‑S(O)2NR2、‑S(O)R、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑C(O)NR2、‑C(O)N(R)OR、‑OC(O)R、‑OC(O)NR2、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)NR2或‑N(R)S(O)2R；或R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元到7元螺稠环；各R2独立地为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1‑6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；R3为选自以下各者的基团：C1‑6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R3经n个R8的实例取代；R4为氢或任选地经取代的C1‑6脂族基；R5为选自以下各者的基团：氢；‑R2；卤素；‑CN；‑NO2；‑OR；‑SR；‑NR2；‑S(O)2R；‑S(O)2NR2；‑S(O)R；‑C(O)R；‑C(O)OR；‑C(O)NR2；‑C(O)N(R)OR；‑OC(O)R；‑OC(O)NR2；‑N(R)C(O)OR；‑N(R)C(O)R；‑N(R)C(O)NR2；‑N(R)S(O)2R；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R5经p个R9的实例取代；其限制条件为当R3不为苯基时，R5不为氢或当L1为共价键时不为未经取代的烷基；R6、R7和R8的各实例独立地为‑R2、卤素、‑CN、‑NO2、‑OR、‑SR、‑NR2、‑S(O)2R、‑S(O)2NR2、‑S(O)R、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑C(O)NR2、‑C(O)N(R)OR、‑OC(O)R、‑OC(O)NR2、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)NR2或‑N(R)S(O)2R；R9的各实例独立地为氧代基、C1‑6羟基脂族基、‑R2、卤素、‑CN、‑NO2、‑OR、‑SR、‑NR2、‑S(O)2R、‑S(O)2NR2、‑S(O)R、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑C(O)NR2、‑C(O)N(R)OR、‑OC(O)R、‑OC(O)NR2、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)NR2或‑N(R)S(O)2R；L1为共价键或C1‑6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经‑N(R)‑、‑N(R)C(O)‑、‑C(O)N(R)‑、‑N(R)S(O)2‑、‑S(O)2N(R)‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑C(O)O‑、‑S‑、‑S(O)‑或‑S(O)2‑置换；m为0到4；n为0到4；p为0到6；以及各R独立地为氢或选自以下各者的任选地经取代的基团：C1‑6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，或：同一氮上的两个R基团与介于其间的原子结合在一起形成4元到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环，其除了所述氮之外另具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.28 US 61/946,358;2014.03.27 US 61/971,376;1.一种式I化合物，或其医药学上可接受的盐，其中：X和Y中的每一个独立地为＝C(R6)-或＝N-，其限制条件为X和Y不同时为＝C(R6)-；环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；或4元到6元饱和或部分不饱和碳环；其中环A经m个R7的实例取代；R1和R1'中的每一个独立地为氢、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；或R1和R1'与介于其间的原子结合在一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元到7元螺稠环；各R2独立地为选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；R3为选自以下各者的基团：C1-6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R3经n个R8的实例取代；R4为氢或任选地经取代的C1-6脂族基；R5为选自以下各者的基团：氢；-R2；卤素；-CN；-NO2；-OR；-SR；-NR2；-S(O)2R；-S(O)2NR2；-S(O)R；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR2；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR2；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR2；-N(R)S(O)2R；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R5经p个R9的实例取代；其限制条件为当R3不为苯基时，R5不为氢或当L1为共价键时不为未经取代的烷基；R6、R7和R8的各实例独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；R9的各实例独立地为氧代基、C1-6羟基脂族基、-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；L1为共价键或C1-6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；m为0到4；n为0到4；p为0到6；以及各R独立地为氢或选自以下各者的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，或：同一氮上的两个R基团与介于其间的原子结合在一起形成4元到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环，其除了所述氮之外...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡格·E·玛斯，杰诺米·罗伯特·葛林伍德，多娜·L·罗曼罗，吉瑞狄恩·C·哈瑞玛，罗讷德·T·威斯特，蜜·莎丽，乔舒亚·杰米尔·肯尼迪史密斯，马库斯·道葛林，
申请(专利权)人：林伯士拉克许米公司，
类型：发明
国别省市：美国;US