激酶抑制剂的组合及其用途制造技术

本申请涉及激酶抑制剂的组合及其用途。本发明专利技术提供一种用于治疗受试者中与PI3‑激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。另一方面，本发明专利技术提供一种用于治疗受试者中与PI3‑激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。在又一方面，阐述了一种抑制细胞中Akt(S473)和Akt(T308)两者的磷酸化的方法。

Combinations of kinase inhibitors and uses thereof

The present invention relates to combinations of kinase inhibitors and uses thereof. The invention provides a method for the treatment of subjects with PI3 kinase alpha and / or mTOR related conditions. On the other hand, the invention provides a method for the treatment of subjects with PI3 kinase alpha and / or mTOR related conditions. On the other hand, a method of inhibiting the phosphorylation of Akt (S473) and Akt (T308) in cells is described.

【技术实现步骤摘要】
激酶抑制剂的组合及其用途本申请是申请日为2012年2月23日，申请号为201280020002.6，专利技术名称为“激酶抑制剂的组合及其用途”的申请的分案申请。交叉引用本申请要求提交于2011年2月23日的美国临时申请61/446,016的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
激酶信号传导途径在许多生物过程中发挥着核心作用。已发现在信号转导途径的各个组成部分中的缺陷引起大量的疾病，包括多种形式的癌症、炎性疾病、代谢紊乱、血管和神经元疾病(Gaestel等人,CurrentMedicinalChemistry(2007)14:2214-2234)。近年来，与致癌信号传导途径有关的激酶已成为在治疗包括多种类型癌症在内的多种疾病方面的重要药物靶标。雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)，又称雷帕霉素的机械靶标，是一种调控细胞生长、翻译控制、血管发生和/或细胞存活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR由FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1)基因编码。mTOR是两种复合物mTORC1和mTORC2的催化亚单位。mTORC1由mTOR、mTOR的调节相关蛋白质(Raptor)、哺乳动物LST8/G-蛋白β-亚单位样蛋白质(mLST8/GβL)、PRAS40和DEPTOR组成。mTOR复合物2(mTORC2)由mTOR、mTOR的雷帕霉素不敏感侣伴(companion)(Rictor)、GβL和哺乳动物应激活化蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)组成。除了根据它们的亚单位以外，mTORC1和mTORC2还根据它们对雷帕霉素及其类似物(又称雷帕霉素类似物(rapalogs))的敏感性差异进行区分。雷帕霉素结合并且别构抑制mTORC1，但是mTORC2通常是雷帕霉素不敏感的。作为由mTORC2介导的这种雷帕霉素不敏感的mTOR信号传导的结果，用雷帕霉素类似物处理的癌细胞通常只显示对mTOR信号传导的部分抑制，这会导致增强的存活和对雷帕霉素治疗的抗性。通常在疾病中失调的细胞功能中涉及的另一组激酶是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶或PI3K)家族的酶。这些脂质激酶将磷脂酰肌醇(PtdIns)的肌醇环的3-位羟基磷酸化，从而激活与诸如细胞生长、增殖、分化、运动性、存活和细胞内运输等过程相关的信号级联。这些涉及PI3K的过程的破坏会导致许多疾病，包括癌症、变应性接触性皮炎、类风湿关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症有关的病症以及心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活从而产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，PIP3作用于下游效应物，如在Akt/PDK1途径中的效应物、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。I型PI3K的α同种型与多种人类癌症有关。已经证明，在内皮细胞迁移的控制中，血管发生选择性地需要PI3K的α同种型。(Graupera等人,Nature2008；453；662-6)。据认为，编码PI3Kα的基因中的突变或导致PI3Kα上调的突变发生于许多人类癌症如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌中。通常，编码PI3Kα的基因中的突变是在螺旋和激酶结构域中的几个热点内聚集的点突变，如E542K、E545K和H1047R。已经证明，许多这样的突变是致癌的功能获得性突变。虽然其他的PI3K同种型如PI3Kδ或PI3Kγ主要在造血细胞中表达，但是PI3Kα与PI3Kβ为组成型表达的。尤其是，I类PI3K的δ同种型与许多疾病和生物过程有关。PI3Kδ主要在造血细胞中表达，这些细胞包括白细胞，如T-细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。PI3Kδ整体地参与哺乳动物的免疫系统功能，如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞的功能和嗜中性粒细胞的活性。由于其在免疫系统功能中不可或缺的作用，在与不希望的免疫反应如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿关节炎、自身免疫性疾病如狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸系统疾病有关的许多疾病中也涉及到PI3Kδ。在免疫系统功能中涉及到的其他I类PI3K包括PI3Kγ，其在白细胞信号传导中发挥着作用，并与炎症、类风湿关节炎和诸如狼疮的自身免疫性疾病有关。PI3Kβ主要与多种类型的癌症有关，包括PTEN-阴性癌症(Edgar等人,CancerResearch(2010)70(3):1164-1172)和过量表达HER2的癌症如乳腺癌和卵巢癌。
技术实现思路
由于mTOR和PI3K的多样化的重要功能，以低特异性结合并抑制一系列激酶同种型和复合物的药物会引起有害的副作用。例如，PI3Kβ的过度抑制可引起不希望的对代谢途径的作用和胰岛素信号传导的破坏。或者，PI3Kδ和/或PI3Kγ的过度抑制可破坏或降低免疫功能。本公开内容提供了一种有效靶向疾病相关途径，同时限制不希望的副作用的备选方法。因此，本专利技术提供了一种用于治疗受试者中与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法，包括同时或相继地向所述受试者施用治疗有效量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂的组合，其中该PI3-激酶α抑制剂展示出通过体外激酶试验确定的、相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)对PI3-激酶α的选择性抑制，其中该一种或多种I型PI3-激酶选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。一方面，该组合包含治疗有效剂量的PI3-激酶α抑制剂和治疗有效量的mTOR抑制剂。另一方面，2该组合包含协同有效治疗量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂，其中该PI3-激酶α抑制剂和/或mTOR抑制剂以亚治疗量存在。在一些实施方案中，与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况可包括但不限于肿瘤疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾病。例如，肿瘤疾病可以是NSCLC，头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、神经内分泌癌、子宫内膜癌和其他形式的癌症。在一些实施方案中，所述与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况可选自肿瘤疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾脏疾病。在一些实施方案中，所述肿瘤疾病可选自NSCLC，头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、神经内分泌癌、子宫内膜癌。本专利技术进一步提供了一种抑制细胞中Akt(S473)和Akt(T308)两者的磷酸化的方法，包括使细胞与有效量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂接触，如通过基于细胞的试验或体外激酶试验所确定的，该mTOR抑制剂相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性抑制mTORC1和mTORC2两者的活性，其中该PI3-激酶α抑制剂展示出通过体外激酶试验确定的、相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)对PI3-激酶α的选择性抑制，其中该一种或多种I型PI3-激酶选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在一些实施方案中，该PI3-激酶α抑制剂相对于由PI本文档来自技高网...

【技术保护点】
mTOR抑制剂和PI3‑激酶α抑制剂的组合在制备用于在有此需要的受试者中治疗肾细胞癌或子宫内膜癌的药物中的用途，其中所述mTOR抑制剂为

【技术特征摘要】
2011.02.23 US 61/446,0161.mTOR抑制剂和PI3-激酶α抑制剂的组合在制备用于在有此需要的受试者中治疗肾细胞癌或子宫内膜癌的药物中的用途，其中所述mTOR抑制剂为或其药学上可接受的盐，且所述PI3-激酶α抑制剂为或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的用途，其中所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐和PI3-激酶α抑制剂或其药学上可接受的盐呈单一剂型。3.如权利要求1所述的用途，其中所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐和PI3-激酶α抑制剂或其药学上可接受的盐呈单独的剂型。4.如权利要求1所述的用途，其中所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐和PI3-激酶α抑制剂或其药学上可接受的盐经口服、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内或鞘内施用至所述受试者。5.如权利要求1所述的用途，其中所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐和PI3-激酶α抑制剂或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：任平达，刘异，卡塔洋·杰森，昕·郭，C·罗梅尔，T·E·威尔森，
申请(专利权)人：因特利凯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US