以高用量含有四环性化合物的制剂制造技术

通过形成9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈或其盐的颗粒，并使该颗粒与崩解剂共存从而制成组合物或制剂，从而可以实现以高用量含有上述化合物的组合物或制剂的良好的溶出性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为具有ALK抑制作用的物质的四环性化合物的医药组合物，特别涉及经口给药用制剂等。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphomaKinase，ALK)是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶之一(非专利文献1、非专利文献2)，已报告的是，ALK的基因异常会引发与其它基因融合而生成的异常激酶。作为与ALK的异常相伴的疾病，已知例如癌症和癌症转移(非专利文献1、专利文献1)、抑郁、认知功能障碍(非专利文献2)等，提供ALK抑制剂会提供这些疾病的有效治疗和预防药。作为具有ALK抑制作用的化合物，已知式(I)所表示的化合物(化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)等(专利文献2、专利文献3、专利文献4)。[化1]。所述药剂期望开发为能够经口给药的剂型，但是否能够开发出经口给药制剂取决于药物的生物利用度的高低。作为影响生物利用度的因素之一，可以举出药物的水溶性，一般而言，将水难溶性或不溶性化合物进行经口给药时，生物利用度低。提高有效成分的生物利用度、改善经口吸收性对于稳定地发挥有效成分的药效而言也是重要的。另一方面，为了提高水难溶性或不溶性化合物的药物的血中浓度、提高治疗效果，可以考虑以高用量使用药物。但是，针对经口给药制剂的服用，期望减少每一次的服用个数和服用次数、改善患者的方便性。因此，需要在每1单位的制剂中包含高含量药物的制剂。已报告有使式(I)所表示的化合物或其盐与溶解辅助剂共存的组合物(专利文献4)。此外，以改善难溶性物质的溶解性和经口吸收性为目的，已报告有包含类固醇等水难溶性成分、表面活性剂和有机高分子且在水的存在下进行湿式造粒而得到的组合物(专利文献5)。现有技术文献专利文献专利文献1：JP2009100783(A)专利文献2：日本特许4588121号专利文献3：日本特许4918630号专利文献4：日本特开2012-126711专利文献5：日本特开2008-280352非专利文献非专利文献1：Nature，第448卷，第561-566页，2007年非专利文献2：Neuropsychopharmacology，第33卷，第685-700页，2008年。
技术实现思路
本专利技术人等发现，在以高用量包含式(I)所表示的化合物或其盐的制剂的溶出过程中，该化合物或其盐会凝集而不崩解，其结果是溶出性降低。本专利技术人等反复进行为解决该问题的深入研究，结果发现，通过形成包含水难溶性或不溶性的式(I)所表示的化合物或其盐的颗粒、并使该颗粒与崩解剂共存，从而可以得到以高用量含有式(I)所表示的化合物或其盐且溶出性良好的制剂。此外，本专利技术人等发现，作为表面活性剂的月桂基硫酸钠的制造方法会对水难溶性或不溶性化合物的溶出性造成影响。本专利技术人等基于这些见解而进一步进行研究，从而完成了本专利技术。用于解决问题的手段即，本专利技术如下所述。(1-1)医药组合物，其包含：(i)含有式(I)所表示的化合物或其盐的颗粒、以及(ii)崩解剂，[化2]。(1-2)根据(1-1)所述的组合物，其中，相对于组合物整体，含有5重量%以上的前述(ii)的崩解剂。(1-3)根据(1-1)或(1-2)所述的组合物，其中，相对于组合物整体，含有5重量%以上且30重量%以下的前述(ii)的崩解剂。(1-4)根据(1-1)~(1-3)中任一项所述的组合物，其中，相对于组合物整体，含有7.5重量%以上的前述(ii)的崩解剂。(1-5)根据(1-1)~(1-4)中任一项所述的组合物，其中，相对于组合物整体，含有7.5重量%以上且30重量%以下的前述(ii)的崩解剂。(1-6)根据(1-1)~(1-5)中任一项所述的组合物，其中，前述(ii)的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、碳酸氢钠、α化淀粉、氯化钠、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、硅酐和羧甲基纤维素。(1-7)根据(1-1)~(1-6)中任一项所述的组合物，其中，前述(ii)的崩解剂是对每1.0g崩解剂添加20mL第十六版修订日本药典溶出试验第1液时其体积达到2.5倍以上的崩解剂。(1-8)根据(1-1)~(1-6)中任一项所述的组合物，其中，前述(ii)的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、碳酸氢钠和α化淀粉。(1-9)根据(1-1)~(1-8)中任一项所述的组合物，其中，前述(ii)的崩解剂为羧甲基纤维素钙。(1-10)根据(1-1)~(1-9)中任一项所述的组合物，其中，前述颗粒在颗粒内含有崩解剂。(1-11)根据(1-1)~(1-9)中任一项所述的组合物，其包含：(i)含有崩解剂和式(I)所表示的化合物或其盐的颗粒、以及(ii)崩解剂。(1-12)根据(1-10)或(1-11)中任一项所述的组合物，其中，前述颗粒内包含的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、碳酸氢钠、α化淀粉、氯化钠、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、硅酐和羧甲基纤维素。(1-13)根据(1-10)或(1-11)中任一项所述的组合物，其中，前述颗粒内包含的崩解剂是对每1.0g崩解剂添加20mL第十六版修订日本药典溶出试验第1液时其体积达到2.5倍以上的崩解剂。(1-14)根据(1-10)~(1-13)中任一项所述的组合物，其中，前述颗粒内包含的崩解剂选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸钠和α化淀粉。(1-15)根据(1-10)~(1-14)中任一项所述的组合物，其中，前述颗粒内包含的崩解剂为羧甲基纤维素钙。(1-16)根据(1-1)~(1-15)中任一项所述的组合物，其中，前述颗粒在颗粒内含有溶解辅助剂。(1-17)根据(1-1)~(1-15)中任一项所述的组合物，其包含：(i)含有崩解剂、溶解辅助剂和式(I)所表示的化合物或其盐的颗粒、以及(ii)崩解剂。(1-18)根据(1-16)或(1-17)所述的组合物，其中，前述溶解辅助剂选自下述组：柠檬酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂富马酸钠、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基纤维素、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、精制虫胶、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白钠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、琼脂粉、瓜尔胶、丁二酸、共聚维酮、乙酸邻苯二甲酸纤维素、酒石酸、磺基丁二酸钠二辛酯、玉米蛋白、脱脂奶粉、脱水山梨糖醇三油酸酯、乳酸、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚(4-苯乙烯磺酸钠)、聚乙烯醇乙缩醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、马来酸、甲基丙烯酸共聚物S、聚桂醇、硫酸、硫酸铝、磷酸、磷酸二氢钙、十二烷基苯磺酸钠、乙烯基吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚物、月桂酰肌氨酸钠、乙酰色氨酸、甲基硫酸钠、乙基硫酸钠、丁基硫酸钠、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠。(1-19)根据(1-16)~(1-18)中任一项所述的组合物，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
医药组合物，其包含：(i)含有式(I)所表示的化合物或其盐的颗粒、以及(ii)崩解剂，[化3]。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.25 JP 2014-0921011.医药组合物，其包含：(i)含有式(I)所表示的化合物或其盐的颗粒、以及(ii)崩解剂，[化3]。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，相对于所述组合物整体，含有5重量%以上的所述(ii)的崩解剂。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，相对于所述组合物整体，含有7.5重量%以上的所述(ii)的崩解剂。4.根据权利要求1~3中任一项所述的组合物，其中，所述(ii)的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、碳酸氢钠、α化淀粉、氯化钠、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、硅酐和羧甲基纤维素。5.根据权利要求1~4中任一项所述的组合物，其中，所述(ii)的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、碳酸氢钠、α化淀粉。6.根据权利要求1~5中任一项所述的组合物，其中，所述颗粒在颗粒内含有崩解剂。7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述颗粒内包含的崩解剂选自淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、碳酸氢钠、α化淀粉、氯化钠、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、硅酐和羧甲基纤维素。8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述颗粒内包含的崩解剂选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和淀粉乙醇酸钠。9.根据权利要求1~8中任一项所述的组合物，其中，所述颗粒在颗粒内含有溶解辅助剂。10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述溶解辅助剂为月桂基硫酸钠。11.根据权利要求10所述的组合物，其中，月桂基硫酸钠为通过晶析而得到。12.根据权利要求9~11中任一项所述的组合物，其中，式(I)所表示的化合物与溶解辅助剂的重量比为100:2~100:60。13.根据权利要求1~12中任一项所述的组合物，其中，所述颗粒在颗粒内含有结合剂。14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述结合剂为羟丙基纤维素。15.根据权利要求1~14中任一项所述的组合物，其中，所述颗粒的平均粒径为150μm以上。16.根据权利要求1~15中任一项所述的组合物，其中，所述颗粒的平均粒径为200μm以上。17.根据权利要求1~16中任一项所述的组合物，其中，相对于组合物整体，含有换算为游离体计20~70重量%的式(I)所表示的化合物或其盐。18.根据权利要求1~16中任一项所述的组合物，其中，相对于组合物整体，含有换算为游离体计35~60重量%的式(I)所表示的化合物或其盐。19.医药制剂，其含有权利要求1~18中任一项所述的组合物。20.根据权利要求19所述的制剂，其中，每单位制剂含有换算为游离体计...

【专利技术属性】
技术研发人员：富松敬，冈崎健介，小川由美，山村尚弘，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP