含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法技术

本发明专利技术属于医药化工合成技术领域，公开了一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法。所述合成方法包括如下步骤：在反应器中，加入N‑对甲苯磺酰腙类化合物、相转移催化剂、碱和有机溶剂，先在惰性气氛保护下室温搅拌一段时间后再加入乙酰氨基烯磷酸酯并升温至60～100℃搅拌反应10～24小时，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物。本发明专利技术的合成方法原料易得、价格低廉、原子经济性高、操作安全简单、无过渡金属参与、环境友好；且对官能团适应性好、对底物适应性广，具有良好的工业应用前景。

Method for synthesizing cyclopropane amino phosphate compounds containing continuous quaternary carbon centers

The invention belongs to the field of medicine chemical synthesis technology and discloses a synthesis method of a continuous quaternary carbon center cyclopropane amino phosphoric ester compound. The synthesis method comprises the following steps: in the reactor, adding N compound, tosyl hydrazone phase transfer catalyst, alkali and organic solvent, first under the protection of inert gas in stirring at room temperature for a period of time after adding acetyl phosphate by heating to 60 to 100 DEG C, stirring reaction of 10 ~ 24 hours after the end of the reaction product was cooled to room temperature, separation and purification, to obtain the continuous containing quaternary carbon cyclopropane amino phosphate esters. Synthesis method of the invention is easy, low price, high atom economy, simple and safe operation, transition metal free participation, environmental friendly; and the functional groups of good adaptability and wide adaptability to the substrate, with good prospects for industrial applications.

【技术实现步骤摘要】
含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法
本专利技术属于医药化工合成
，具体涉及一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法。
技术介绍
氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单元，是构成动物营养所需蛋白质的基本物质，也是很多药物、生物活性分子及天然产物的重要结构单元。作为氨基酸的含磷类似物，氨基磷酸酯在抗菌、抗植物病毒、调节植物生长活性等方面引起科学家的广泛关注(FTanaka，KKinoshita，ARyujiTanimura，IFujii,J.Am.Chem.Soc.1996,118,2332-2339)。由于刚性的环丙烷结构砌块能有效地改善分子的物理、化学性质及生物活性，环丙烷氨基磷酸酯结构也存在于药物及功能活性分子，如NS3-蛋白酶抑制剂。一般多采用环丙烷类化合物直接构建同时含N、P的化合物，对底物的选择具有较大的局限性。仅有几篇文献同时构建含N、P的三元环结构与连续季碳中心，并在构建此结构时大多使用了价格昂贵的过渡金属催化或是构建步骤复杂(AndreyV.Chemagin,NikolaiV.Yashin,YuriK.Grishin,Synthesis.2010,19,259-266；ManfredRegitz,WolfgangWelter,AlfonsHartmann,ChemischeBerichte.1979,112,2509-27；Heydt,Heinrich,LiebigsAnnalenderChemie,1980,4,590-599；FeiDu,LiyangYin,YanqiangNing,YunguiPeng,AdvancedSynthesis&Catalysis,2016,358,2280-2285)。N-对甲苯磺酰基酮腙具有种类丰富、价格便宜、无毒、易储存等特点，包括作为砜基源可以进一步合成相关药物分子，如anti-HIV-1，SR33805oxalate。用其构建结构复杂且功能多样性的分子已引起了大家的极大兴趣，(J.R.Fulton,V.K.Aggarwal,J.deVicente,Eur.J.Org.Chem.2005,1479–1492；J.Barluenga,C.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7486–7500；Angew.Chem.2011,123,7626–7640；Z.Shao,H.Zhang,Chem.Soc.Rev.2012,41,560–572；H.Jiang,W.Fu,H.Chen,Chem.Eur.J.2012,18,11884–11888；Q.Xiao,Y.Zhang,J.Wang,Acc.Chem.Res.2013,46,236–247；Y.Xia,Y.Zhang,J.Wang,ACSCatal.2013,3,2586–2598)。但是目前还没有利用N-对甲苯磺酰基酮腙为原料直接合成含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯衍生物的报道。
技术实现思路
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法。本专利技术的再一目的在于提供一种通过上述方法合成得到的含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法，包括如下步骤：在反应器中，加入N-对甲苯磺酰腙类化合物、相转移催化剂、碱和有机溶剂，先在惰性气氛保护下室温搅拌一段时间后再加入氨基烯磷酸酯类化合物并升温至60～100℃搅拌反应10～24小时，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物；所述的N-对甲苯磺酰腙类化合物为其中，Ts表示对甲苯磺酰基，R1包括苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基，吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘环等；R2包括氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯并五元环、苯并六元环、苯并七元环等。所述N-对甲苯磺酰腙类化合物与乙酰氨基烯磷酸酯的摩尔比优选为(0.5～4):1。所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫氢酸铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和四丁基溴化膦中的一种或两种以上。所述碱优选为叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠和碳酸铯中的一种或两种以上；碱的加入量与乙酰氨基烯磷酸酯的摩尔比为(0.5～4):1。所述的有机溶剂优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、甲醇、乙腈或1,4-二氧六环。优选地，所述的惰性气氛是指氮气、氩气或氦气气氛。优选地，所述氨基烯磷酸酯类化合物的结构式为式中，R3和R4为相同或者不相同的-H、-Me(甲基)、-Ac(乙酰基)、-Boc(叔丁氧羰基)、-Piv(叔丁酯基)等；R5可以是-Me、-Et、-Bu等。(其制备方法可参照文献NicolasLefevre,Jean-LouisBrayer,BenoitFolleas,SylvainDarses,OrganicLetters,2013,15,4274–4276)。优选地，所述的分离纯化步骤包括萃取、干燥、过滤、减压蒸除溶剂及柱层析分离纯化步骤。所述的萃取优选加水后用乙酸乙酯进行萃取，取有机相；所述的干燥优选用无水硫酸镁进行干燥；所述的柱层析分离纯化优选以体积比为(0～10):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂或正已烷为洗脱液的柱层析提纯。一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物，通过上述方法合成得到。本专利技术的原理是以N-对甲苯磺酰腙类化合物和乙酰氨基烯磷酸酯为原料，在碱的促进作用下，发生分子间的环化反应生成含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物。本专利技术合成方法所涉及的反应方程式如下式所示：本专利技术的合成方法具有如下优点及有益效果：(1)本专利技术的合成方法原料易得、价格低廉、原子经济性高、操作安全简单、无过渡金属参与、环境友好；(2)本专利技术的合成方法对官能团适应性好、对底物适应性广，具有良好的工业应用前景。附图说明图1～3分别是实施例11所得产物1的氢谱图、碳谱图和磷谱图；图4～6分别是实施例11所得产物2的氢谱图、碳谱图和磷谱图；图7～9分别是实施例12所得产物1的氢谱图、碳谱图和磷谱图；图10～12分别是实施例12所得产物2的氢谱图、碳谱图和磷谱图；图13～15分别是实施例13所得产物1的氢谱图、碳谱图和磷谱图；图16～18分别是实施例13所得产物2的氢谱图、碳谱图和磷谱图。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1在反应管中加入0.2毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.2毫摩尔叔丁醇钾，0.02毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和2毫升甲苯，在惰性气氛保护下室温转速600rpm搅拌反应2小时，停止搅拌。加入0.1毫摩尔乙酰氨基烯磷酸酯(NicolasLefevre,Jean-LouisBrayer,BenoitFolleas,SylvainDarses,OrganicLetters,2013,15,4274–4276)，在90摄氏度下转速600rpm下搅拌反应12小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：在反应器中，加入N‑对甲苯磺酰腙类化合物、相转移催化剂、碱和有机溶剂，先在惰性气氛保护下室温搅拌一段时间后再加入乙酰氨基烯磷酸酯并升温至60～100℃搅拌反应10～24小时，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物；所述的N‑对甲苯磺酰腙类化合物为

【技术特征摘要】
1.一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：在反应器中，加入N-对甲苯磺酰腙类化合物、相转移催化剂、碱和有机溶剂，先在惰性气氛保护下室温搅拌一段时间后再加入乙酰氨基烯磷酸酯并升温至60～100℃搅拌反应10～24小时，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物；所述的N-对甲苯磺酰腙类化合物为其中，Ts表示对甲苯磺酰基，R1包括苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、吡啶基、呋喃基或萘环；R2包括氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苯并六元环。2.根据权利要求1所述的一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述N-对甲苯磺酰腙类化合物与乙酰氨基烯磷酸酯的摩尔比为(0.5～4):1。3.根据权利要求1所述的一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫氢酸铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和四丁基溴化膦中的一种或两种以上。4.根据权利要求1所述的一种含连续季碳中心环丙烷氨基磷酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠和碳酸铯中的一种或两种以上，碱的加入量与乙酰氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍婉卿，林芝铭，竺传乐，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44