咔唑氨基醇类化合物及其制备方法和抗寄生虫病的用途技术

本发明专利技术提供一类咔唑氨基醇类化合物及其制备方法和在抗寄生虫病方面的应用。具体地，本发明专利技术提供了一种式(A)所示化合物的消旋体和对映异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有优异的抗血吸虫和抗棘球蚴活性。本发明专利技术设计合理，所用原料来源广泛，制备方法简便，适于实用，可在制备抗寄生虫病药物中应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体地，涉及一类新型的咔唑氨基醇类化合物及其制备方法和在抗寄生虫病方面的应用。
技术介绍
血吸虫病是一种严重危害人类健康，影响社会经济发展的人畜共患寄生虫病。据世界卫生组织统计，血吸虫病居经水传播疾病的首位，是所有寄生虫病中地理分布范围最广的疾病之一。该病流行于热带和亚热带地区，是威胁发展中国家居民的主要被忽略疾病之一。目前，全球有76个国家和地区流行血吸虫病，流行区人口约7.79亿，感染者约2.07亿。迄今为止尚无有效的抗血吸虫疫苗，化疗是主要的治疗手段。抗血吸虫感染一线药物吡喹酮具有很好的疗效，但长期使用而导致的吡喹酮抗性株逐步显现，同时吡喹酮对人体肝脏损害较大的问题也一直未能很好的解决，该药物应用前景正受到越来越大的挑战。因此，研发新型抗血吸虫药物对血吸虫病防治工作具有重要的现实意义。棘球蚴病(又称包虫病)是一种具有地方流行性和自然疫源性的人畜共患寄生虫病。棘球蚴病呈世界性分布，随着畜牧业的发展而不断扩散，现已成为全球性重要的公共卫生和经济问题。中国是该病高发区，据调查在西北畜牧业发达地区的人群血清学阳性率为1.06％～32％，患病率为0.1％～7.64％，而动物感染棘球蚴病每年造成的我国畜产品经济损失达30亿元以上。迄今为止尚无有效的抗棘球蚴疫苗，外科手术和化疗是当前主要的治疗手段。然而，外科手术存在易复发、费用高、易导致二次感染和过敏反应等缺点；且统计表明临床一线药物阿苯达唑的治愈率仅为30％左右。综上所述，目前本领域尚缺乏有效防治绦虫和吸虫类寄生虫的方法，因此，本领域迫切需要开发有效治疗绦虫和吸虫类寄生虫的化合物和方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供可有效治疗绦虫和吸虫类寄生虫的化合物、及其方法和应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种式A化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐在制备抗寄生虫药物的用途，式中,X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基和C1-C3烷氧基；Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基；R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。在另一优选例中，R1和R2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链的C1-C10烷基、未取代的或取代的苯基、Rc-C1-C4亚烷基；其中，Rc为未取代或取代的苯基，其中所述的所代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。在另一优选例中，R1和R2各自独立地为邻甲基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基。在另一优选例中，所述R1和R2选自下组：苄基、苯乙基、2-甲氧基苯乙基、3-甲氧基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、2,3-二甲氧基苯乙基、2,4-二甲氧基苯乙基、3,4-二甲氧基苯乙基、3,5-二甲氧基苯乙基、3,4,5-三甲氧基苯乙基。在另一优选例中，所述R1和R2选自下组：R1、R2和与它们相连的氮原子共同形成5-8元的取代或未取代的杂环。在另一优选例中，所述杂环选自下组：四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪，和/或所述环任选地被选自下组的基团所取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基。在另一优选例中，所述的杂环包括芳香杂环和非芳香杂环。在另一优选例中，R1、R2和与它们相连的氮原子形成的杂环含至少一个N且杂原子总数≤3，并且该杂环可含有以下杂原子：(i)含1-3个N；(ii)0-2个O；和/或(iii)0-2个S。在另一优选例中，所述的“一个或多个”指1-5个或1-3个。在另一优选例中，X和Y为Cl。在另一优选例中，R1为H，而R2为C3-C6烷基。在另一优选例中，X和Y为Cl，并且R2为丙基、丁基、戊基、或己基。在另一优选例中，所述的式A化合物为选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：1-((3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(Ⅲa)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲb)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲc)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲd)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二甲胺基-2-丙醇(Ⅲe)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二乙胺基-2-丙醇(Ⅲf)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-丙胺基-2-丙醇(Ⅲg)；1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲh)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-戊胺基-2-丙醇(Ⅲi)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-己胺基-2-丙醇(Ⅲj)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-赓胺基-2-丙醇(Ⅲk)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-辛胺基-2-丙醇(Ⅲl)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯胺基)-2-丙醇(Ⅲm)；1-(4-氯苯胺基)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲn)；1-苄胺基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲo)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)-2-丙醇(Ⅲp)；1-丁氨基-3-(9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲq)；1-丁氨基-3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲr)；(R)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲs)；和(S)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲt)。在另一优选例中，所述寄生虫选自下组：绦虫纲寄生虫(较佳地棘球属寄生虫)和吸虫纲寄生虫(较佳地裂体属寄生寄生虫)。在另一优选例中，所述寄生虫选自下组：血吸虫和棘球蚴。在另一优选例中，所述寄生虫选自下组：细粒棘球绦虫、多房棘球绦、日本血吸虫和曼氏血吸虫。在本专利技术第二方面，提供了一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式A化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐在制备抗寄生虫药物的用途，式中,X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1‑C6烷基、卤代的直链或支链的C1‑C4烷基、直链或支链的C1‑C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1‑C4烷氧基、直链或支链的C1‑C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1‑C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、羟基、和C1‑C3烷氧基；Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1‑C6烷基、卤代的直链或支链的C1‑C4烷基、直链或支链的C1‑C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1‑C4烷氧基、直链或支链的C1‑C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1‑C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、羟基和C1‑C3烷氧基；Ra和Rb各自独立地选自：H、C1‑C3烷基；R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1‑C6烷基、卤代的直链或支链的C1‑C4烷基、直链或支链的C1‑C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1‑C4烷氧基、直链或支链的C1‑C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1‑C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、羟基、和C1‑C3烷氧基。...

【技术特征摘要】
1.一种式A化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐在制备抗寄生虫药物的用途，式中,X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基和C1-C3烷氧基；Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C3烷基；R1和R2各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、和卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1和R2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链的C1-C10烷基、未取代的或取代的苯基、Rc-C1-C4亚烷基；其中，Rc为未取代或取代的苯基；其中所述的所代指具有一个或多个选
\t自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，X和Y为Cl，并且R2为丙基、丁基、戊基、或己基。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A化合物为选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：1-((3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(Ⅲa)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲb)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲc)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)-2-丙醇(Ⅲd)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二甲胺基-2-丙醇(Ⅲe)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-二乙胺基-2-丙醇(Ⅲf)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-丙胺基-2-丙醇(Ⅲg)；1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲh)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-戊胺基-2-丙醇(Ⅲi)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-己胺基-2-丙醇(Ⅲj)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-赓胺基-2-丙醇(Ⅲk)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-辛胺基-2-丙醇(Ⅲl)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯胺基)-2-丙醇(Ⅲm)；1-(4-氯苯胺基)-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲn)；1-苄胺基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲo)；1-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)-2-丙醇(Ⅲp)；1-丁氨基-3-(9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲq)；1-丁氨基-3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲr)；(R)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲs)；和(S)-1-丁氨基-3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-2-丙醇(Ⅲt)。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述寄生虫选自下组：绦虫纲寄生虫(较佳地棘球属寄生虫)和吸虫纲寄生虫(较佳地裂体属寄生寄生虫)。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述寄生虫选自下组：细粒棘球绦虫、多房棘球绦、日本血吸虫和曼氏血吸虫。7.一种式A化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐，式中,X选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C1-C6烷基、卤代的直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、卤代的直链或支链的C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷硫基、卤代的直链或支链的C1-C4烷硫基；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、和C1-C3烷氧基；Y选自下组：氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、NRaRb、未取代的或取代的C...

【专利技术属性】
技术研发人员：段李平，李军，王味思，张文宝，魏玉芬，陶奕，刘欢元，薛剑，郭宝平，张皓冰，王慧，
申请(专利权)人：中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所，新疆医科大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：上海;31