【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，特别涉及一种甲硝唑共晶及其制备方法和应用。
技术介绍
1、甲硝唑是一种适应症广泛，低价有效的抗生素和抗原虫剂活性药物组分，用于厌氧菌引起的系统或局部感染的治疗或预防，自1978年被世界卫生组织确定为抗厌氧菌感染的特效药物，其治疗效果经受了时间的考验。
2、然而，甲硝唑可溶于乙醇等有机溶剂，但在水中微溶，水中溶解度仅约为10mg/ml，其低溶解度限制了其体内生物利用度。甲硝唑难以形成多晶型，限制了通过选择晶型优化生物利用效率，也表明了晶胞中甲硝唑分子的晶胞具有较低的晶格能。为提高其口服疗效，有研究人员开发了多种药物递送系统，包括聚合物凝胶、环糊精包裹物等，通过药物的快速溶出来提高其疗效；也有研究人员开发苯酰甲硝唑组合物来提高甲硝唑溶出速度快，缩短血药浓度达峰的时间，以求对感染症状进行快速控制。但为改善甲硝唑不良的物理特性，在不改变其化学结构的前提下，利用分子间作用力调控设计超分子晶体结构(即多组分共晶)，而同步保留甲硝唑分子构型，将是有望提高甲硝唑表观溶解度或溶出性能的潜在方法，但该方法对表观溶解度大小改变方向的调控机制目前尚未明确。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术的目的在于提供一种甲硝唑共晶及其制备方法和应用，该甲硝唑共晶具有更快的溶出速率及更高的表观溶解度，提高其达峰浓度，并在短时间能达到较高的血药浓度，实现对感染症状的快速控制。
2、为了实现上述目的，本专利技术所采取的技
3、本专利技术的第一个方面，提出一种甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，所述共晶的结构式如式i所示：
4、
5、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶中，甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮的摩尔比为1：1。
6、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，以cu kα射线测得的x射线粉末衍射在衍射角度2θ为10.935±0.2°，11.776±0.2°，17.078±0.2°，22.216±0.2°，25.141±0.2°，25.552±0.2°处具有特征峰。
7、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，以cu kα射线测得的x射线粉末衍射还在衍射角度2θ为26.369±0.2°、27.703±0.2°的至少一处有特征峰。
8、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的x射线粉末衍射图谱如图2所示。
9、由于测量条件的不同，pxrd衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备。
10、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶为单斜晶系，空间群为p21/n，晶胞参数为α＝90°；β＝100.669(2)°；γ＝90°，晶胞体积为
11、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的单晶结构(sc-xrd)图如图1所示。
12、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的晶胞中含有4个甲硝唑分子，4个3,5-二羟基苯乙酮分子。
13、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的晶体结构参数如表1所示：
14、表1
15、
16、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的差示扫描量热图谱中在135.03±0.5℃中出现吸热峰。
17、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的差示扫描量热图谱如图3所示。
18、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的平均粒径为30～100nm。
19、在本专利技术的一些实施方式中，所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶为共晶体。
20、本专利技术的第二个方面，提出了一种药物组合物，包括所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶。
21、在本专利技术的一些实施方式中，所述药物组合物为水性悬浮液组合物；所述水性悬浮液组合物包括所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶和水，所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶以颗粒形式悬浮在水中。
22、在本专利技术的一些实施方式中，所述水性悬浮液组合物中，所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的质量为水的1％～6％w/w。
23、在本专利技术的一些实施方式中，所述药物组合物为干燥组合物；所述干燥组合物为所述水性悬浮液组合物干燥制得。
24、在本专利技术的一些实施方式中，所述干燥组合物中，所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶以颗粒形式存在，所述颗粒为微米颗粒；优选地，所述的颗粒为球状或类球状，平均粒径为0.8～4μm。
25、在本专利技术的一些实施方式中，所述药物组合物还包括稳定剂、表面活性剂、助悬剂、防腐剂的至少一种。
26、在本专利技术的一些实施方式中，所述稳定剂和/或表面活性剂的质量为水的1％～5％w/w。
27、在本专利技术的一些实施方式中，所述药物组合物还包括吐温20、吐温60、吐温80、司盘20、司盘60、司盘80、卖泽35、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、泊洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆的至少一种。
28、在本专利技术的一些实施方式中，所述助悬剂包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、阿拉伯胶，西黄蓍胶、卡波姆、聚乙二醇、胶体二氧化硅、海藻酸钠的至少一种。
29、本专利技术的第三个方面，提出了一种所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的制备方法，包括以下步骤：将甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮搅拌混悬，过滤干燥后获得所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶。
30、在本专利技术的一些实施方式中，所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮投料质量比为0.75～1.22：1。
31、本专利技术的第四个方面，提出了一种所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的溶液通过湿法研磨或混悬法得到所述的水性悬浮液组合物；或通过将所述的水性悬浮液组合物离心后，干燥获得所述的干燥组合物。
32、在本专利技术的一些实施方式中，所述湿法研磨的转速为2500～3500rpm；时间为60～120min。
33、在本专利技术的一些实施方式中，所述湿法研磨采用氧化锆研磨珠进行；优选地，所述氧化锆研磨珠的平均粒径为0.1～0.3mm；优选地，所述氧化锆研磨珠与所述的水性悬浮液组合物的体积比为1：3～5。
34、在本专利技术的一些实施方式中，所述离心的转速为20本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，其特征在于：所述共晶的结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，其特征在于：所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为10.935±0.2°，11.776±0.2°，17.078±0.2°，22.216±0.2°，25.141±0.2°，25.552±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，其特征在于：所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为α＝90°；β＝100.669(2)°；γ＝90°，晶胞体积为
4.根据权利要求1所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，其特征在于：所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的差示扫描量热图谱中在135.03±0.5℃中出现吸热峰。
5.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～4任一项所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药物
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为干燥组合物；所述干燥组合物为权利要求5所述水性悬浮液组合物干燥制得。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包括稳定剂、表面活性剂、助悬剂、防腐剂的至少一种。
9.一种权利要求1～4任一项所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的制备方法，包括以下步骤：将甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮搅拌混悬，过滤干燥后获得所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶。
10.权利要求1～4任一项所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶或权利要求5～8任一项所述的药物组合物在制备治疗细菌感染药物的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，其特征在于：所述共晶的结构式如式i所示：
2.根据权利要求1所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，其特征在于：所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，以cu kα射线测得的x射线粉末衍射在衍射角度2θ为10.935±0.2°，11.776±0.2°，17.078±0.2°，22.216±0.2°，25.141±0.2°，25.552±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，其特征在于：所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶为单斜晶系，空间群为p21/n，晶胞参数为α＝90°；β＝100.669(2)°；γ＝90°，晶胞体积为
4.根据权利要求1所述的甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶，其特征在于：所述甲硝唑与3,5-二羟基苯乙酮共晶的差示扫描量热图谱中在135.03±0.5℃中出现吸热峰。
5.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～4任一项...
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