【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法。
技术介绍
1、(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺(式i化合物)是医药合成的一种重要中间体。其作为关键中间体，用于辉瑞开发的一款口服小分子glp-1受体激动剂danuglipron(pf-06882961)的合成研究中。该款小分子药物(pf-06882961)目前处于ii期临床，其有别于注射用和口服用肽类glp-1受体激动剂，能够为糖尿病和肥胖症患者提供一款差异化的创新疗法。
2、
3、pct专利wo2021116874a中报道了式i化合物(c29)的合成方法：
4、
5、该工艺反应路线的生产成本控制主要在第一步反应，使用的起始原料(s)-苄氧甲基环氧乙烷，市场价格较高，按照此路线，生产目标产物式i化合物的成本较高；并且第一步corey-chaykovsky epoxidation扩环反应存在手性纯度降低的风险。
6、(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺应用于多款glp-1受体激动剂的药物研发中，具有较大的市场需求，因此需要研究开发工艺简单，成本更为低廉，易于分离纯化且产物手性纯度高的适合工业化生产的合成路线。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺的合成方法，以解决现有的(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺的生产成本较高，不易分离纯化得到高手性纯度产物的缺陷。
2、一方面，本专利技术提供了一种式
3、
4、(1)步骤一：式ii化合物溶于有机溶剂中，加入碱1，对甲苯磺酰氯，反应生成式iii化合物；
5、(2)步骤二：式iii化合物溶于有机溶剂中，与碘化物反应生成式iv化合物；
6、(3)步骤三：式iv化合物在碱2作用下，关环生成式v化合物；
7、(4)步骤四：式v化合物在还原剂作用下生成式vi化合物。
8、优选的，式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，碱1选自三乙胺或者n，n-二异丙基乙胺；
9、优选的，式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，反应中加入催化量的4-二甲氨基吡啶；
10、优选的，式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，式ii化合物、对甲基苯磺酰氯与碱1的摩尔比范围为1∶0.7～0.8∶1.0～1.2；反应的温度范围为0～25℃；
11、优选的，式iii化合物制备式iv化合物的步骤中，碘化物选自碘化钠或者碘化钾；
12、优选的，式iii化合物制备式iv化合物的步骤中，式iii化合物和碘化物的摩尔比范围为1∶1.2～1.6，反应的温度范围为40～60℃；
13、优选的，式iv化合物制备式v化合物的步骤中，碱2选自氢氧化钾或者氢氧化钠；式iv化合物和碱2的摩尔比范围为1∶1.05～1.5；反应的温度范围为50～70℃；
14、优选的，式v化合物制备式i化合物的步骤，还原剂为氢气；催化剂为钯碳或者氢氧化钯碳。
15、优选的，式v化合物制备式i化合物的步骤，溶剂选择甲醇/氨溶液。
16、另一方面，本专利技术提供一种式i化合物的制备方法：
17、
18、(1)步骤一：式vi化合物与叠氮化钠反应生成式vii化合物；
19、(2)步骤二：硼氢化钾和氯化锂溶于有机溶剂中，反应一段时间后，加入式vii化合物，反应生成式ii化合物；
20、(3)步骤一：式ii化合物溶于有机溶剂中，加入碱1、对甲苯磺酰氯，反应生成式iii化合物；
21、(4)步骤二：式iii化合物溶于有机溶剂中，与碘化物反应生成式iv化合物；
22、(5)步骤三：式iv化合物在碱2作用下，关环生成式v化合物；
23、(6)步骤四：式v化合物在还原剂作用下生成式vi化合物。
24、有益效果
25、本专利技术(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法中使用的起始原料式ii化合物可以由(r)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备得到，(r)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯便宜易得，由(r)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备得到终产物(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺(式i化合物)，整条工艺路线生产原料成本较低，得到的产品ee值达到了99％以上。相比较现有文献公开报道的工艺，此工艺路线原料便宜易得，操作简便，生产成本低，适合工业化生产。
26、本专利技术涉及的部分反应试剂缩写如下所示：
27、tea：三乙胺
28、diepa：n，n-二异丙基乙胺
29、mtbe：甲基叔丁基醚
30、dmap：4-二甲氨基吡啶
31、dcm：二氯甲烷
32、thf：四氢呋喃
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1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，碱1选自三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，反应中加入催化量的4-二甲氨基吡啶。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II化合物制备式III化合物的步骤中，式II化合物、对甲苯磺酰氯与碱1的摩尔比范围为1∶0.7～0.8∶1.0～1.2；反应的温度范围为0～25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式III化合物制备式IV化合物的步骤中，碘化物选自碘化钠或者碘化钾。
6.根据权利要求1或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：式III化合物制备式IV化合物的步骤中，式III化合物和碘化物的摩尔比范围为1∶1.2～1.6，反应的温度范围为40～60℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式IV化合物制备式V化合物的步骤中，碱2选自氢氧化
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式V化合物制备式I化合物的步骤，还原剂为氢气；催化剂为钯碳或者氢氧化钯碳。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式V化合物制备式I化合物的步骤，溶剂选择甲醇/氨溶液。
10.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种式i化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，碱1选自三乙胺或者n，n-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，反应中加入催化量的4-二甲氨基吡啶。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式ii化合物制备式iii化合物的步骤中，式ii化合物、对甲苯磺酰氯与碱1的摩尔比范围为1∶0.7～0.8∶1.0～1.2；反应的温度范围为0～25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式iii化合物制备式iv化合物的步骤中，碘化物选自碘化钠或者碘化钾。
6.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：何军，施岳雄，余善宝，
申请(专利权)人：南京药石科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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