【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物领域，具体地，本专利技术涉及一类泛素化特异性蛋白酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法与在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、专利技术人于2020年5月8日提交了申请号为pct/cn/2020/089284的pct专利申请，其全文引入本文作为参考。在该专利技术中，专利技术人研究了一类泛素化特异性蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用。该申请涉及如下通式化合物：
2、
3、该专利技术公开了式i化合物对usp28和usp25的抑制活性。
4、在上述专利技术的基础上，专利技术人经过深入研究，发现上述式i中的部分化合物对于肿瘤(尤其是白血病等)具有优异的抑制活性，因而完成本专利技术。
5、为满足临床研究以及上市药物制剂需要，专利技术人还研究一种能够方便分离纯化，适合工业化生产，具有稳定的物理化学性质的药物固体形态。
技术实现思路
1、为改善现有技术存在的问题，本专利技术提供下式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药在制备治疗癌症药物中的应用：
2、优选地，所述癌症选自白血病(如急性髓系白血病)、肝癌、结肠癌、卵巢癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌、淋巴瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤、鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、胆管癌、肾癌、膀胱癌、宫颈癌、前列腺癌、肉瘤；
3、
4、其中：
5、x为cr5或n；
6、
7、n为1或2；
8、z为nr10、o、s、cr11r12；表示可以为单键或双键；
9、q为1、2或3；
10、r1、r2、r5可以相同也可以不同，彼此独立地选自氢、卤素、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；
11、r3为无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；
12、每一个r4和r6可以相同也可以不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；
13、r7和r8可以相同也可以不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；
14、r9选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；
15、或者，r9选自无取代或任选地被一个、两个或更多个r13所取代的3-20元杂环基或5-20元杂芳基；
16、r10选自氢、无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；
17、r11、r12和r13选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基。
18、根据本专利技术的实施方案，所述“无取代的(c1-c12)脂肪烃基”为由1～12碳原子和相应的氢原子组成的直链或支链、饱和或不饱和的链状或环状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基、烯基或炔基等基团；所述“取代的(c1-c12)脂肪烃基”为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的(c1-c12)脂肪烃基”，其中卤素、氧、硫、氮、磷可以在(c1-c12)脂肪烃基的直链或支链上，还可以在直链或支链的任何一个位置上；所述的“(c1-c12)脂肪烃基”优选可以为“(c1-c10)脂肪烃基”、“(c1-c8)脂肪烃基”和“(c1-c6)脂肪烃基”。例如可选自以下基团：(c1-c6)脂肪烃基、(c1-c6)脂肪烃基氧基、n-(c1-c6)脂肪烃基胺基、n,n-二-(c1-c3)脂肪烃基胺基、(c1-c6)脂肪烃基巯基、卤代(c1-c6)脂肪烃基、卤代(c1-c6)脂肪烃基氧基、(单或二-n取代)卤代(c1-c6)脂肪烃基胺基、卤代(c1-c6)脂肪烃基巯基、(c1-c6)脂肪烃基氧基(c1-c6)脂肪烃基、(c1-c6)脂肪烃基巯基(c1-c6)脂肪烃基、n-(c1-c6)脂肪烃基氨基(c1-c6)脂肪烃基、n,n-二-(c1-c3)脂肪烃基氨基(c1-c6)脂肪烃基。更具体的，可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基，n-甲基胺甲基、n-甲基胺乙基、n-乙基胺乙基、n,n-二甲基胺甲基、n,n-二甲基胺乙基、n,n-二乙基胺乙基。
19、根据本专利技术的实施方案，x为ch或n；
20、根据本专利技术的实施方案，z为nh、o、s或ch2；
21、根据本专利技术的实施方案，r1可选自h或(c1-c6)脂肪烃基；
22、根据本专利技术的实施方案，r2可选自h或(c1-c6)脂肪烃基，例如h、甲基或乙基；
23、根据本专利技术的实施方案，r3可选自无取代或取代的(c1-c6)脂肪烃基；
24、根据本专利技术的实施方案，r3可选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基，丙氧基丙基，n-甲基胺甲基，n-甲基胺乙基，n-乙基胺乙基，n,n-二甲基胺甲基，n,n-二甲基胺乙基，n,n-二乙基胺乙基。
25、根据本专利技术的实施方案，r9选自无取代或任选地被一个、两个或更多个r13所取代的下列基团：3-20元杂环基、5-20元杂芳基。
26、根据本专利技术的实施方案，r9选自无取代或任选地被一个、两个或更多个r13所取代的，含有一个、两个或更多个n原子的3-20元杂环基或5-20元杂芳基，进一步的，优选为仅含有一个或两个n作为杂原子的3-10元杂环基。
27、根据本专利技术的实施方案，r9可选自无取代或任选地被一个、两个或更多个r13所取代的以下基团：
28、
29、根据本专利技术的实施方案，所述r13可以在上述基团的c原子上或者n原子上取代相应的氢原子；也可以是两个r13取代相同c原子上的两个氢原子。
30、根据本专利技术的实施方案，式i所述化合物具有式ii所示的结构：
31、
32、所述式ii中，r1、r2、r3、r6、r9，x、z、q的定义如前述式i中所定义。
33、根据本专利技术的实施方案，式i所述化合物选自如下所示的结构：
34、
35、
36、根据本专利技术，所述i所示的化合物药学上可接受的盐选自下文所述的具体的盐。优选选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、l-酒石酸盐或富马酸盐。
37、根据本专利技术，所述化合物选自化合物i-85或者化合物i-87或其药学上可接受的盐。
38、根据本专利技术，所述化合物选自化合物i-85药学上可接受的盐，如甲磺酸盐或者富马酸盐。
39、根据本专利技术，所述化合物选自下文所述的化合物i-85的多晶型。
40、根据本专利技术的技术方案，所述癌症包括白血病(leukemia，如急性髓系白血病)、淋巴瘤(lym本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药在制备治疗癌症的药物中的应用：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，X为CH或N；
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，式I所述化合物具有式II所示的结构：
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，式I所述化合物选自如下所示的结构：
5.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物：
6.式I所示的化合物药学上可接受的盐：
7.化合物Ⅰ-85或化合物Ⅰ-87的药学上可接受的盐或其多晶型：
8.化合物Ⅰ-85的药学上可接受的盐或其多晶型，可以选自如下晶型：
9.一种药物组合物，其包含式I所示的化合物药学上可接受的盐或其多晶型：
10.权利要求7或8所述化合物I-85和/或化合物I-87的药学上可接受的盐或所述晶型中的至少一种或所述药物组合物在制备用于治疗与抑制癌症的药物中的用途；
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药在制备治疗癌症的药物中的应用：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，x为ch或n；
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，式i所述化合物具有式ii所示的结构：
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，式i所述化合物选自如下所示的结构：
5.式i所示的化合物或其药学上可接...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈翔，席晓梅，朱建荣，
申请(专利权)人：杭州普济远成生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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