一种多氨基大环化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种多氨基大环化合物的制备方法，包括以下步骤：以N‑Boc‑L‑赖氨酸甲酯盐酸盐为起始物料，经与对苯二甲醛反应得到中间体M1，M1经硼氢化物氢化加氢得到中间体M2，M2经酸化脱除boc保护基团后得到中间体M3，M3再经过与对苯二甲醛反应及硼氢化钠氢化加氢后得到最终的多氨基大环化合物L‑tetraN。工艺路线设计合理、成本低，收率及产品纯度高，适于实验室生产的多氨基大环化合物的制备方法。

Method for preparing multi amino macrocyclic compound

The invention relates to a preparation method of a multi amino macrocyclic compound, which comprises the following steps: using N Boc L lysine methyl ester hydrochloride as the starting material, with two of benzene formaldehyde reaction intermediates M1, M1 by borohydride hydrogenation hydrogenation to obtain intermediate M2, M2 after acid removal BOC protection after the group of intermediate M3, M3 after two of benzene and formaldehyde and sodium borohydrid hydrogenation after amino macrocyclic compounds L tetraN final. The method has the advantages of reasonable design process, low cost, high yield and high purity of products, and is suitable for the preparation of multi amino macrocyclic compound in laboratory production.

【技术实现步骤摘要】
一种多氨基大环化合物的制备方法（一）
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种多氨基大环化合物的制备方法。（二）
技术介绍
多氨基大环化合物是有机合成的重要中间体，主要用于合成荧光探针，过渡金属配合物，也可应用于医药，染料等方面。现有多氨基大环化合物制备过程繁琐，反应激烈，产品中杂质含量高，产量低，反应时间长，原料成本高，不利于企业竞争力。（三）
技术实现思路
本专利技术需要解决的问题是针对现有技术，提供一种全新的工艺，本工艺路线设计合理、成本低，收率及产品纯度高，适于实验室生产的多氨基大环化合物的制备方法。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种多氨基大环化合物的制备方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：以N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐为起始物料，经与对苯二甲醛反应得到中间体M1，M1经硼氢化物氢化加氢得到中间体M2，M2经酸化脱除boc保护基团后得到中间体M3，M3再经过与对苯二甲醛反应及硼氢化钠氢化加氢后得到最终的多氨基大环化合物L-tetraN。本专利技术的多氨基大环化合物L-tetraN的制备方法，起始物料为N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐和对苯二甲醛。本专利技术的多氨基大环化合物L-tetraN的制备方法，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲醇的至少一种。本专利技术的多氨基大环化合物L-tetraN的制备方法，脱除boc保护基团使用的酸为盐酸气的甲醇溶液，浓盐酸，三氟乙酸中的至少一种。本专利技术的多氨基大环化合物L-tetraN的制备方法，碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。本专利技术多氨基大环化合物L-tetraN的合成工艺及合成步骤如下：本专利技术的有益效果：路线设计合理，反应条件温和，易于操作控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。（四）具体实施方式实施例1中间体M1的制备将对苯二甲醛（23.4g，100mmmol）和N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐（88.8g，299mmol）悬浮于盛有二氯甲烷/甲醇（100mL/100mL）的500mL三口烧瓶中,并加入三乙胺（30.3g，299mmol）。加热反应液至回流状态，反应10小时。反应结束后，降至室温后减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后用二氯甲烷萃取。有机相减压浓缩得中间体M1。中间体M2的制备将上步制得的M1溶于甲醇（300mL），冰浴至0℃，缓慢加入硼氢化钠（22.7g，600mmol）。反应体系在该温度下搅拌20分钟后升至室温继续搅拌30分钟。反应结束后，加水200mL猝灭反应，减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后，用二氯甲烷萃取，有机相经干燥，浓缩后用层析硅胶柱纯化（以二氯甲烷：甲醇=40:1-30:1作为洗脱剂）得到中间体M2，质量55.6g，收率77.6%。中间体M3的制备冰浴下将上步制得的M2溶于盐酸气的甲醇溶液（300mL，4M），室温反应6小时后，反应结束，减压浓缩得中间体M3.L-tetraN的制备将上步制得的M3和N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐（66.6g，224mmol）悬浮于盛有二氯甲烷/甲醇（80mL/80mL）的500mL三口烧瓶中,并加入三乙胺（22.7g，224mmol）。加热反应液至回流状态，反应10小时。反应结束后，降至室温后减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后用二氯甲烷萃取。有机相减压浓缩得中间体M4。M4溶于甲醇（250mL），冰浴至0℃，缓慢加入硼氢化钠（17g，450mmol）。反应体系在该温度下搅拌20分钟后升至室温继续搅拌30分钟。反应结束后，加水150mL猝灭反应，减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后，用二氯甲烷萃取，有机相经干燥，浓缩后用层析硅胶柱纯化（以二氯甲烷：甲醇=50:1-30:1作为洗脱剂）得到化合物L-tetraN，质量33.9g，收率72.5%。实施例2中间体M1的制备将对苯二甲醛（23.4g，100mmmol）和N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐（88.8g，299mmol）悬浮于盛有氯仿/甲醇（100mL/100mL）的500mL三口烧瓶中,并加入N,N-二异丙基乙胺（38.6g，300mmol）。加热反应液至回流状态，反应10小时。反应结束后，降至室温后减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后用二氯甲烷萃取。有机相减压浓缩得中间体M1。中间体M2的制备将上步制得的M1溶于甲醇（300mL），冰浴至0℃，缓慢加入硼氢化钠（22.7g，600mmol）。反应体系在该温度下搅拌20分钟后升至室温继续搅拌30分钟。反应结束后，加水200mL猝灭反应，减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后，用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，浓缩后用层析硅胶柱纯化（以二氯甲烷：甲醇=40:1-30:1作为洗脱剂）得到中间体M2，质量57.2g，收率79.8%。中间体M3的制备冰浴下将上步制得的M2溶于浓盐酸（300mL），室温反应6小时后，反应结束，减压浓缩得中间体M3.L-tetraN的制备将上步制得的M3和N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐（69.9g，235mmol）悬浮于盛有氯仿/甲醇（85mL/85mL）的500mL三口烧瓶中,并加入三乙胺（23.8g，235mmol）。加热反应液至回流状态，反应10小时。反应结束后，降至室温后减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后用二氯甲烷萃取。有机相减压浓缩得中间体M4。M4溶于甲醇（250mL），冰浴至0℃，缓慢加入硼氢化钠（17.8g，473mmol）。反应体系在该温度下搅拌20分钟后升至室温继续搅拌30分钟。反应结束后，加水150mL猝灭反应，减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后，用二氯甲烷萃取，有机相经干燥，浓缩后用层析硅胶柱纯化（以二氯甲烷：甲醇=50:1-30:1作为洗脱剂）得到化合物L-tetraN，质量37.3g，收率79.7%。实施例3中间体M1的制备将对苯二甲醛（23.4g，100mmmol）和N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐（74g，250mmol）悬浮于盛有甲醇（200mL）的500mL三口烧瓶中,并加入三乙胺（25.3g，250mmol）。加热反应液至回流状态，反应10小时。反应结束后，降至室温后减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后用二氯甲烷萃取。有机相减压浓缩得中间体M1。中间体M2的制备将上步制得的M1溶于甲醇（300mL），冰浴至0℃，缓慢加入硼氢化钠（18.9g，500mmol）。反应体系在该温度下搅拌20分钟后升至室温继续搅拌30分钟。反应结束后，加水200mL猝灭反应，减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后，用二氯甲烷萃取，有机相经干燥，浓缩后用层析硅胶柱纯化（以二氯甲烷：甲醇=40:1-30:1作为洗脱剂）得到中间体M2，质量50.3g，收率70.2%。中间体M3的制备冰浴下将上步制得的M2溶于三氟乙酸（300mL），室温反应6小时后，反应结束，减压浓缩得中间体M3.L-tetraN的制备将上步制得的M3和N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐（60g，200mmol）悬浮于盛有甲醇（150mL）的500mL三口烧瓶中,并加入三乙胺（20.4g，202mmol）。加热反应液至回流状态，反应10小时。反应结束后，降至室温后减压浓缩，所得粗品用饱和食盐水稀释后用二氯甲烷萃取。有机相减压浓缩得中间体M4。M4溶于甲醇（250mL），冰浴至0℃，缓慢加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多氨基大环化合物的制备方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：以N‑Boc‑L‑赖氨酸甲酯盐酸盐为起始物料，经与对苯二甲醛反应得到中间体M1，M1经硼氢化物氢化加氢得到中间体M2，M2经酸化脱除boc保护基团后得到中间体M3，M3再经过与对苯二甲醛反应及硼氢化钠氢化加氢后得到最终的多氨基大环化合物L‑tetraN。

【技术特征摘要】
1.一种多氨基大环化合物的制备方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：以N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐为起始物料，经与对苯二甲醛反应得到中间体M1，M1经硼氢化物氢化加氢得到中间体M2，M2经酸化脱除boc保护基团后得到中间体M3，M3再经过与对苯二甲醛反应及硼氢化钠氢化加氢后得到最...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，谈平忠，李娟，杨蕊，程伟，来新胜，来超，来子腾，
申请(专利权)人：山东友帮生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37