【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药领域，特别是涉及2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用。
技术介绍
肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。表皮生长因子受体(EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增殖，存活，粘连，迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。阻断EGFR和Erb-B2的活化已被临床验证为主导的方法来靶向治疗肿瘤细胞。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者对常规化疗已经失去反应。已有多项前瞻性临床研究证实，EGFR活化突变阳性的NSCLC患者对EGFR-TKI(EGFR-酪氨酸激酶抑制剂)的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者，无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期也显著...
【技术保护点】
一种式I化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其中，R1和R2各自独立地为H、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C6环烷基、取代或未取代的C1‑C6烷氧基、取代或未取代的C3‑C6环烷氧基；R3为H或‑(CH2)mNR8R9；R4和R5独立地为H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C1‑C6烷氧基、卤素、‑(CH2)mNR8R9、‑(CH2)mCR6R8R9；其中，各m独立地为0、1、2或3；R6为H或C1‑C3烷基；各R8和各R9独立地选自H、取代或未取代的C1‑C6烷基，或者R8、R9和相连的N或C一同形成未取代或取代的含有1、2或3个选自O、N、S杂原子的3‑8元单环或稠环；W为NH、N(C1‑C3烷基)、O或S；X、Y、Z各自独立地为N或‑CR10，其中，R10为氢、卤素、取代或未取代的C1‑C3烷基、取代或未取代的C1‑C3烷氧基；为含有0、1、2或3个选自O、N或S的杂原子的取代或未取代的5‑7元芳香环；其中，各取代独立地指被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、‑NH(C1‑C3烷基)...
【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，
其中，R1和R2各自独立地为H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或
未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基；
R3为H或-(CH2)mNR8R9；R4和R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代
或未取代的C1-C6烷氧基、卤素、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mCR6R8R9；其中，各m独立地为
0、1、2或3；R6为H或C1-C3烷基；各R8和各R9独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基，或者R8、R9和相连的N或C一同形成未取代或取代的含有1、2或3个选自O、N、
S杂原子的3-8元单环或稠环；
W为NH、N(C1-C3烷基)、O或S；
X、Y、Z各自独立地为N或-CR10，其中，R10为氢、卤素、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基；
为含有0、1、2或3个选自O、N或S的杂原子的取代或未取代的5-7元芳香环；
其中，各取代独立地指被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基、
C1-C3烷氧基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-C(＝O)(C1-C3烷基)。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R1和R2各自独立地为H、卤素、
氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代
C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，为苯基、呋喃基、噻吩基、
吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、咪
唑基或嘧啶基。
4.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，式I化合物具有以下一个或多个
特征：
(1)R3为H、-(CH2)sN(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、或其中s为1或2
或3；
(2)R4为H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、卤素、
-(CH2)mNR8R9、或(3)R5为H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、卤素、
-(CH2)mNR8R9、其中，各m独立地为0、1、2或3；
各R8和各R9独立地选自H、取代或未取代的C1-C3烷基，所述取代是指被选自下组
的取代基取代：卤素、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-C(＝O)(C1-C3烷基)；
各n1、各n2、各n3独立地为0、1、2或3；
各V独立地为CH、C(C1-C3烷基)或N；
各U独立地为无、O、S、CR11R12或NR13，其中R11、R12、R13独立地为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)或-C(＝O)(C1-C3烷基)。
5.如权利要求4所述的式I化合物，其特征在于，式I化合物具有以下一个或多个
特征：
(1)R3为H、(2)R4为H、-CH3、(3)R5为H、-CH3、F、6.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为：
(E)-N-((3-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁
烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-((喹啉-6-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-
丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-((喹啉-3-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-
丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-((吲哚-5-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-
丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-(N-甲基-(萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨
基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-((萘-2-基)氧基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁
烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-((萘-2-基)硫基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁
烯酰胺；
(E)-N-((3-(4-((萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰
胺；
(E)-N-((3-((5-溴-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁
烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氟-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁
烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-甲基-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-
丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-甲氧基-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨
基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氰基-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)-2-
丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-三氟甲基-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨
基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-异丙基-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨
基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯
酰胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-4-氟苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰
胺；
(E)-N-((3-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，丁健，陈成斌，耿美玉，任小梅，谢华，涂正超，陈奕，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，中国科学院广州生物医药与健康研究院，江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。