一种工业化合成去甲文拉法辛的方法技术

本发明专利技术提供一种以对羟基苯乙腈为起始原料，经羟基保护，缩合反应，再经加压加氢及Eschweiler－－Clark反应得去甲文拉法辛的新工艺。该方法步骤少、操作简便、产物易于分离纯化、收率高、成本低，所用试剂均为常用试剂，是一种适合工业化生产的新工艺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种去甲文拉法辛的合成方法，该方法适合大规模、工业化生产，成本低且收率高，属于化学合成

技术介绍
去甲文拉法辛，化学名称为RS-4-[2-二甲氨基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚)，结构式如(Ⅴ)所示，是抗抑郁药去甲文拉法辛的主要代谢产物，为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，主要用于治疗各种抑郁症。目前，合成去甲文拉法辛的传统方法主要是以文拉法辛为原料经过一步脱甲基反应合成去甲文拉法辛。然而，通常由于文拉法辛结构中的苯氧基是非常稳定的基团，因此脱甲基反应往往需要剧烈的反应条件及特殊试剂，并且该试剂必须满足选择性进攻甲氧基而对环己烷环上的羟基不识别反应。WO00/32555、WO00/32556公开了以二苯基磷化锂作脱甲基试剂制备去甲文拉法辛。然而该方法存在两个不足：1.使用了易燃且具有刺激性的二苯基磷2.溶剂中存在大量不溶性的文拉法辛锂。WO03/48104、US03/105358公开了使用十二烷基硫醇钠在200℃左右进行脱甲基反应。该方法存在着反应底物在此高温下发生不可避免的分解的风险；同时由于反应生成了硫醚，增加了后处理的难度。WO2007/071404公开了使用硫化钠作脱甲基试剂制备去甲文拉法辛。该方法存在着试剂储存及产品残留有恶臭气味的问题。除所述缺点外以上一步法合成去甲文拉法辛还均存在起始原料价格昂贵的缺点。去甲文拉法辛可通过其他路线合成。然而，工艺往往存在着反应条件苛刻，收率低的缺点无法进行工业化生产。US2012/0157544公开了以对羟基苯乙酸为起始原料合成去甲文拉法辛。该方法存在缩合反应使用了格式试剂，反应条件苛刻，需严格无水无氧的问题，不适宜工业化生产。WO2009084039公开了以对羟基苯乙腈为起始原料合成去甲文拉法辛。该方法存在反应路线较长，总收率较低，约34.7％。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种可工业化合成去甲文拉法辛的方法。以对羟基苯乙腈为起始原料，经过羟基保护、缩合反应、加氢、Eschweiler－－Clark反应制备去甲文拉法辛。该方法生产成本较低，反应条件温和、不存在安全隐患，后处理简单易操作，反应步骤少、总收率高，适合大规模工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种合成去甲文拉法辛的工业方法，包括以下步骤：(1)合成4-苄氧基苯乙腈：将对羟基苯乙腈(Ⅰ):溶解于有机溶剂丙酮中，在缚酸剂作用下与溴苄在55-59℃的条件下进行回流反应4～10h，反应结束后经过滤、减压蒸馏除有机溶剂丙酮、重结晶、纯化得4-苄氧基苯乙腈(Ⅱ)；所述的缚酸剂为无机碱；所述的对羟基苯乙腈(Ⅰ)、缚酸剂、溴苄的摩尔比为1:1.5～3.5:1.2；(2)制备1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇(Ⅲ)：将步骤1得到的4-苄氧基苯乙腈(Ⅱ)溶解于有机溶剂甲苯中，加入碱液及催化量的相转移催化剂，室温搅拌1～2小时后滴加环己酮在40～45℃下进行反应，反应8～36小时后过滤，滤饼用蒸馏水洗涤后再重结晶、纯化得1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇(Ⅲ)；所述的4-苄氧基苯乙腈(Ⅱ)、环己酮、碱的摩尔比为1:1.5～6:1.2～4；所述的相转移催化剂的摩尔用量为4-苄氧基苯乙腈的0.01～0.015倍；(3)制备(1-[2-氨基-1-(对羟基苯基)乙基]环己醇)(Ⅳ)：将步骤2得到的1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇(Ⅲ)溶解于有机溶剂甲醇中，添加钯碳及45％，加压至0.8-3MPa并在此压力条件下反应8-24小时，反应结束后过滤，滤饼用甲醇洗涤后经减压蒸馏除有机溶剂甲醇、重结晶、纯化得(1-[2-氨基-1-(对羟基苯基)乙基]环己醇)(Ⅳ)；所述的1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇(Ⅲ)、钯碳、甲酸的质量比为1:0.05～0.4:1.6～1.8；(4)制备去甲文拉法辛(Ⅴ)：将步骤(3)得到的(1-[2-氨基-1-(对羟基苯基)乙基]环己醇)(Ⅳ)加入甲醛水溶液中，在室温下搅拌反应1～1.5小时，然后再加入甲酸水溶液，加热进行回流反应，反应8～20小时，反应完全后降至室温，在冰水浴条件下加入氢氧化钠水溶液将体系pH调为5.5～6.0，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤后经重结晶、纯化得去甲文拉法辛；所述的(1-[2-氨基-1-(对羟基苯基)乙基]环己醇)(Ⅳ)、甲醛、甲酸的摩尔比为1:2.5～8.4:4～12；上述合成方法的整体反应式为：上述技术方案中，步骤(1)中，所述的有机溶剂丙酮与对羟基苯乙腈的重量比为15～18:1。上述技术方案中，步骤(1)中，所述的对羟基苯乙腈、缚酸剂、溴苄的摩尔比优选为1:2:1.2。上述技术方案中，步骤(1)中，回流反应时间优选为6～8h。上述技术方案中，步骤(1)中，所述的缚酸剂无机碱，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱，进一步优选为碳酸钾。上述技术方案中，步骤(2)中，所述的有机溶剂甲苯与4-苄氧基苯乙腈的的重量比为20～25:1。上述技术方案中，步骤(2)中，所述的碱为无机碱中的氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的任意一种，或者有机碱钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU、三乙胺、吡啶、哌啶、四氢吡咯中的任意一种。优选的，所述的碱进一步优选为氢氧化钾水溶液，其中氢氧化钾的质量分数优选为10～40％，进一步优选为20～25％。上述技术方案中，步骤(2)中，所述的相转移催化剂为四丁基氟化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基硫酸氢铵中的任意一种，优选为四丁基碘化铵。上述技术方案中，步骤(2)中，所述的4-苄氧基苯乙腈、环己酮、碱的摩尔比优选为1:2.5～3:1.5～2。上述技术方案中，步骤(3)中，所述的反应压力优选为1.2～1.5MPa，反应时间优选为10～12h。上述技术方案中，步骤(3)中，所述的1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇与有机溶剂甲醇的重量比为1:18。上述技术方案中，步骤(3)中，所述的1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇、钯碳、甲酸的重量比优选为1:0.1～0.15:1.6～1.8；上述技术方案中，步骤(3)中，所述的钯碳为质量分数为10％的湿钯碳，所述的盐酸为质量分数为10～35％的盐酸水溶液，所述的甲酸为质量分数为50～99.9％的甲酸水溶液或者100％的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成去甲文拉法辛的工业化方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)合成4‑苄氧基苯乙腈：将对羟基苯乙腈溶解于有机溶剂丙酮中，在缚酸剂作用下与溴苄在55‑59℃的条件下进行回流反应4～10小时，反应结束后经过滤、减压蒸馏除有机溶剂丙酮、重结晶、纯化得中间体4‑苄氧基苯乙腈；所述的缚酸剂为无机碱；所述的对羟基苯乙腈、缚酸剂、溴苄的摩尔比为1:1.5～3.5:1.2；(2)制备1‑[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇：将步骤1得到的4‑苄氧基苯乙腈溶解于有机溶剂甲苯中，加入碱液及催化量的相转移催化剂，室温搅拌1～2小时后滴加环己酮在40～45℃下进行反应，反应8～36小时后过滤，滤饼用蒸馏水洗涤后再重结晶、纯化得1‑[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇；所述的4‑苄氧基苯乙腈、环己酮、碱的摩尔比为1:1.5～6:1.2～4；所述的相转移催化剂的摩尔用量为4‑苄氧基苯乙腈的0.01～0.015倍；(3)制备(1‑[2‑氨基‑1‑(对羟基苯基)乙基]环己醇)：将步骤2得到的1‑[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇溶解于有机溶剂甲醇中，添加钯碳和盐酸/甲酸，加压至0.8～3MPa并在此压力条件下反应8～24小时，反应结束后过滤，滤饼用甲醇洗涤后经减压蒸馏除有机溶剂甲醇、重结晶、纯化得(1‑[2‑氨基‑1‑(对羟基苯基)乙基]环己醇)；所述的1‑[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇、钯碳、甲酸的质量比为1:0.05～0.4:1.6～1.8；(4)制备去甲文拉法辛：将步骤(3)得到的(1‑[2‑氨基‑1‑(对羟基苯基)乙基]环己醇)加入甲醛水溶液中，在室温下搅拌反应1～1.5小时后再加入甲酸水溶液，加热进行回流反应，反应8～20h结束后，降至室温，在冰水浴条件下加入氢氧化钠水溶液将体系pH调为5.5～6.0，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤后经重结晶、纯化得去甲文拉法辛；所述的(1‑[2‑氨基‑1‑(对羟基苯基)乙基]环己醇)、甲醛、甲酸的摩尔比为1:2.5～8.4:4～12。...

【技术特征摘要】
1.一种合成去甲文拉法辛的工业化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)合成4-苄氧基苯乙腈：将对羟基苯乙腈溶解于有机溶剂丙酮中，在缚酸剂作用下与溴苄在55-59℃的条件下进行回流反应4～10小时，反应结束后经过滤、减压蒸馏除有机溶剂丙酮、重结晶、纯化得中间体4-苄氧基苯乙腈；
所述的缚酸剂为无机碱；所述的对羟基苯乙腈、缚酸剂、溴苄的摩尔比为1:1.5～3.5:1.2；
(2)制备1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇：将步骤1得到的4-苄氧基苯乙腈溶解于有机溶剂甲苯中，加入碱液及催化量的相转移催化剂，室温搅拌1～2小时后滴加环己酮在40～45℃下进行反应，反应8～36小时后过滤，滤饼用蒸馏水洗涤后再重结晶、纯化得1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇；
所述的4-苄氧基苯乙腈、环己酮、碱的摩尔比为1:1.5～6:1.2～4；所述的相转移催化剂的摩尔用量为4-苄氧基苯乙腈的0.01～0.015倍；
(3)制备(1-[2-氨基-1-(对羟基苯基)乙基]环己醇)：将步骤2得到的1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇溶解于有机溶剂甲醇中，添加钯碳和盐酸/甲酸，加压至0.8～3MPa并在此压力条件下反应8～24小时，反应结束后过滤，滤饼用甲醇洗涤后经减压蒸馏除有机溶剂甲醇、重结晶、纯化得(1-[2-氨基-1-(对羟基苯基)乙基]环己醇)；
所述的1-[氰基(对苄氧基苯基)甲基]环己醇、钯碳、甲酸的质量比为1:0.05～0.4:1.6～1.8；
(4)制备去甲文拉法辛：将步骤(3)得到的(1-[2-氨基-1-(对羟基苯基)乙基]环己醇)加入甲醛水溶液中，在室温下搅拌反应1～1.5小时后再加入甲酸水溶液，加热进行回流反应，反应8～20h结束后，降至室温，在冰水浴条件下加入氢氧化钠水溶液将体系pH调为5.5～6.0，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤后经重结晶、纯化得去甲文拉法辛；
所述的(1-[2-氨基-1-(对羟基苯基)乙基]环己醇)、甲醛、甲酸的摩尔比为1:2.5～8.4:4～12。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂丙酮与对羟基苯乙腈的重量比为15～18:1；对羟基苯乙腈、缚酸剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力杰，冯文化，张越，吴渊，
申请(专利权)人：河北科技大学，伊泰北京合成技术有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13