用于制备Ｏ－去甲文拉法辛的方法技术

本发明专利技术提供了一种用于制备Ｏ－去甲文拉法辛（ＯＤＶ）或其盐的方便有效的方法，包括使文拉法辛或其盐与硫脲或硫脲混合物反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了一种用于制备0-去甲文拉法辛(ODV)或其盐的方便有效的方法，包括使文拉法辛或其盐与硫脲或硫脲混合物反应。
技术介绍
0-去甲文拉法辛(ODV，II)的化学名为1--环己醇，其是文拉法辛的主要代谢产物。已知ODV能够抑制去甲肾上腺素和血清素摄取并具有抗抑郁活性。已经进一步报道了与口服给予文拉法辛相比，口服给予ODV琥珀酸盐，特别是口服给予持续释放的ODV琥珀酸盐可使恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、血管-迷走神经不适(vaso-vagal malaise)和/或牙关紧闭的发生率较低。已知ODV对于治疗患有抑郁、焦虑和惊恐障碍的患者是有效的。各种现有技术的专利和专利申请了描述ODV游离碱的制备方法，其能够转化为期望的药用盐。获得ODV的这些现有技术方法在文献US4535186、US6673838、US4761501、 WO 03/48104、WO 00/59851、W000/32556、WO 00/76955、WO 00/32555、WO 02/64543、WO 2007/071404 和 US4761501 中公开。US4535186中描述的用于制备ODV的方法由于使用苄基保护基而使得产率和产量相对较低。上面列举的其他现有技术专利描述了避免使用保护基而是利用文拉法辛的去甲基化来代替的制造ODV的方法(方案1)。然而，通常文拉法辛的取代的苯氧基是非常稳定的部分，并且因此去甲基化反应通常需要特殊试剂和剧烈的条件。此外，该试剂必须谨慎选择以使其不进攻文拉法辛环己烷环上的叔羟基。起始材料文拉法辛或其盐可依照已知技术如US4535186中的过程来制备。权利要求1.一种用于制备0-去甲文拉法辛(0DV，II)，或其盐如药用盐的方法，包括使文拉法辛或其盐与硫脲或硫脲混合物反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述硫脲为硫脲(III)，3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述硫脲为取代的硫脲(IV)，其中R\R2、R3和R4 独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，4.根据权利要求3所述的方法，其中，R1、R2、R3或R4中的至少一个为氢。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使用反应溶剂。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应溶剂选自醇、乙二醇、乙二醇的醚或它们的混合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述反应溶剂选自聚乙二醇(例如聚乙二醇 400)、溶纤剂或1-丁醇。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，硫脲阴离子是通过用碱处理所述硫脲产生的。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述碱为一价或二价金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述碱为金属氢氧化物或金属醇盐。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述碱为氢氧化钾或甲醇钠。12.根据权利要求8所述的方法，其中，所述碱为有机碱。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述碱为烷基胺或芳基胺。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述碱为哌啶或吡啶。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在100-220°C的温度范围内进行。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述温度范围为160-190°C。17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述温度范围为160-180°C。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在操作过程中，在20°C、一个大气压下用不与水混溶的溶剂洗涤所述反应混合物，从而除去工艺杂质。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在操作过程中，用碳氢化合物溶剂或卤代烃溶剂洗涤所述反应混合物，从而除去工艺杂质。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述碳氢化合物溶剂选自环己烷、甲苯、二甲苯或它们的混合物。21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、二氯化乙烯或它们的混合物。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，形成的所述粗制ODV碱是通过使用醇进行结晶从而产生高纯度ODV碱而被纯化的。23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述醇是甲醇。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，形成的所述粗制ODV碱是通过与醇混合以形成悬浮液然后加入酸、接着加入碱从而产生高纯度的ODV碱而被纯化的。26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。27.根据权利要求沈所述的方法，其中，所述醇是甲醇。28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中，所使用的所述酸为无机酸，例如盐酸或硫酸。29.根据权利要求25至观中任一项所述的方法，其中，所使用的所述碱为有机碱如三乙胺或三甲胺，或无机碱如氨、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所制备的ODV的所述药用盐选自所述琥珀酸盐或富马酸盐。31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所使用的所述文拉法辛的盐为盐酸盐。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法制备的ODV或其盐如药用盐。33.根据权利要求1至31中任一项所述的方法制备的ODV琥珀酸盐。34.根据权利要求1至31中任一项所述的方法制备的ODV富马酸盐。35.根据权利要求32至34中任一项所述的ODV或其盐，其用于治疗或预防抑郁症、 焦虑症、惊恐障碍、广泛性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、经前情绪障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑障碍、孤独症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒张潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合征、尿失禁或帕金森病。36.一种药物组合物，包含根据权利要求1至31中任一项所述的方法制备的ODV或其药用盐。37.根据权利要求36所述的药物组合物，包含ODV琥珀酸盐。38.根据权利要求36所述的药物组合物，包含ODV富马酸盐。39.根据权利要求36至38中任一项所述的药物组合物，用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、广泛性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、经前情绪障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑障碍、孤独症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒张潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合征、 尿失禁或帕金森病。40.根据权利要求32至35中任一项所述的ODV或其药用盐、或根据权利要求36至 39中任一项所述的药物组合物用于制备治疗或预防抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、广泛性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、经前情绪障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑障碍、孤独症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒张潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边缘型人格障碍、慢性疲劳综合征、尿失禁或帕金森病的药物中的应用。41.一种治疗或预防抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、广泛性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、经前情绪障碍、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力缺陷障碍、社交焦虑障碍、孤独症、精神分裂症、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒张潮红、可卡因或酒精成瘾本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种用于制备Ｏ－去甲文拉法辛（ＯＤＶ，ＩＩ），或其盐如药用盐的方法，包括使文拉法辛或其盐与硫脲或硫脲混合物反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：维纳亚克·戈雷，
申请(专利权)人：基因里克斯英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB