公开了含有至少两种活性化合物：Ｏ－去甲文拉法辛或其药学上可接受的盐和巴泽昔芬或其药学上可接受的盐的联合产物。还公开了制备这种联合产物的方法，和使用这种联合产物治疗各种与低循环雌激素水平和低雌激素受体活性有关的疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】O-去曱文拉法辛和巴泽昔芬联合产品及其应用专利技术背景本专利技术 一般涉及雌激素受体调节剂领域，并且涉及与低的雌激素表 达和/或低雌激素受体表达有关的疾病的治疗。O-去甲文拉法辛(ODV)为文拉法辛的主要代谢产物，选择性阻断 五羟色胺和去曱肾上腺素的再摄取。Klamems, K. J.等人，"Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O画Desmethyl Metabolite" , J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)。 O-去甲文拉法辛化学名称为l-环己醇，作 为富马酸盐在US 4,535,186中被举例说明。然而O-去曱文拉法辛的富马 酸盐具有不合适的理化性质和渗透性特征。O-去甲文拉法辛还作为游离 碱在国际专利公开WO 00/32555中被举例说明。ODV的琥珀酸盐形式已经公开在美国专利中。ODV 的琥珀酸盐一水合物形式已经被加入到延长释放的水凝胶片剂中，其减 少例如恶心、呕吐、腹泻和腹痛的副作用。使用羟丙基甲基纤维素 (HPMC )作为水凝胶基质的制剂已经公开。巴泽昔芬乙酸盐(Bazedoxifene acetate ) ( l--2-(4-羟基苯基)-3-甲基-lH-吲哚-5-酚乙酸盐)具有以下化 学结构<formula>formula see original document page 5</formula>属于通常称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的一类药物。根据其 分类，巴泽昔芬表现出对雌激素受体(ER)的亲合力，但表现出组织选 择性雌激素作用。例如，巴泽昔芬乙酸盐在子宫刺激的临床前模型中表 现出很少或没有子宫应答的刺激作用。相反，巴泽昔芬乙酸盐在骨质减 少的切除卵巢的大鼠模型中预防骨损失和降低胆固醇中表现出雌激素 激动剂类作用。在MCF-7细胞系(人乳腺癌细胞系)中，巴泽昔芬乙酸 盐起雌激素拮抗剂的作用。这些数据表明，巴泽昔芬乙酸盐对骨骼和心 血管脂质参数表现为雌激素并且对子宫和乳腺组织表现为抗雌激素，并 且由此可能用于治疗多种与雌激素受体相关的不同疾病或疾病样 (disease-like )状态。美国专利US 5,998,402和6,479,535报道了巴泽昔芬乙酸盐的制 备。巴泽昔芬乙酸盐的合成制备也出现在通常文献中。例如参见Miller 等人，J.Med. Chem.， 2001, 44, 1654-1657。该药物生物学活性的其它描 述也出现在通常文献中(例如Miller等人，Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121)。巴泽昔芬乙酸盐的制剂还公开在美国专利申请公开 2002/0031548 Al中。需要的是治疗与低的雌激素表达和/或低的雌激素受体表达有关的 疾病的改进方法。专利技术概述本专利技术 一个方面提供了含有作为活性化合物的0-去甲文拉法辛或 其药学上可接受的盐和巴泽昔芬或其药学上可接受的盐的联合产品。本专利技术另一方面提供了多层片剂或胶嚢，其中每种活性化合物位于 分离的层中。在一个实施方案中， 一层或两层都是压缩制粒。在另一实 施方案中，其中一层为固态分散体混合物。在又一实施方案中，本专利技术 提供了含有复合颗粒(multiparticulate)和制粒的月交嚢。在又 一 实施方案 中，核芯由一种活性化合物组成，并且另一种活性化合物提供于涂层 中。本专利技术另 一方面提供了通过给药本专利技术组合物治疗患者的方法。 本专利技术的其它方面和优点将根据以下详细说明显而易见。专利技术详述本专利技术提供了用于治疗与雌激素缺乏或雌激素过量有关的疾病或 综合症，并且因此可用于制备药物的联合产品。本专利技术组合物还可用于 治疗由增生或发育异常、子宫内膜或子宫内膜类组织作用或生长产生的 疾病或病症，并且因此可用于制备药物。本专利技术用作活性组分的组合至少为o-去甲文拉法辛或其药学上可接受的盐和巴泽昔芬或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，活性 组分被配制成单一单位剂量联合产物，例如片剂、胶嚢或嚢锭剂。此处使用的O-去甲文拉法辛或ODV指的是1-环己醇。几种其药学上可接受的盐已经公开，其中包括例如 其富马酸盐(美国专利US 4,535,186) 、 ODV的琥珀酸盐形式(美国专 利US 6,673，838 ) 。 ODV还作为游离碱被示例在国际专利公开WO 00/32555中。在一个实施方案中，为了得到此处实例中所述的ODV,本领域技 术人员可以取代文拉法辛、其衍生物或盐。ODV的琥珀酸盐(DVS或 去曱文拉法辛琥珀酸盐)可如美国专利US 6,673,838中所述制备。在美 国专利申请公开2003/0236309中的ODV的甲酸盐(DVF )可使用类似 的技术通过取代合适的盐制备。本领域技术人员可以容易地确定其它合 适的ODV盐以及其制备方法。此处使用的巴泽昔芬乙酸盐指的是l--2-(4-羟基苯基)-3-曱基-lH-吲哚-5-酚乙酸酯。美国专利US 5,998,402和6,479,535报道了巴泽昔芬及其盐的制备。巴泽昔芬乙酸盐 (BZA)的合成制备也出现在通常文献中。例如参见Miller等人，J. Med. Chem., 2001, 44, 1654- 1657。或者为了得到此处实例中所述的BZA,本领域技术人员可以取代巴泽昔芬的其它盐。ODV和/或巴泽昔芬的其它药学上可接受的盐可以用于本专利技术组合 中。术语"药学上可接受的盐"指的是源于有机酸或无机酸的盐，例如 乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙 二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫 酸、乙醇酸、丙酮酸、曱磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯曱酸， 以及类似的已知可接受的酸。在一个方面，本专利技术提供了含有两种活性组分的产品。在一个实施 方案中，产品设计成在立即释放制剂中含有巴泽昔芬并且在緩释制剂中含有o-去甲文拉法辛。然而本专利技术并非限定于此。这两种活性组分可以分别并且以相同形式配制，例如可为制粒形 式。或者，产品可含有不同形式的活性化合物，例如制粒和复合颗粒， 制粒和固体分散混合物，复合颗粒和固体分散混合物，或所需的其它形式。在一个实施方案中，片剂为多层片剂，其中活性组分包含在分离的 层中。在一个实施方案中，片剂含有具有活性化合物的两层。在另一方 面，本专利技术提供了胶嚢。这种胶嚢可填充有此处所述的片剂，或者含有 不同制剂的两种活性组分。在一个实施方案中，本专利技术胶嚢含有去甲文 拉法辛琥珀酸盐复合颗粒和巴泽昔芬或其药学上可接受的盐。在另一实 施方案中，巴泽昔芬或其药学上可接受的盐为固体分散体的形式。在另 一实施方案中，巴泽昔芬或其药学上可接受的盐为制粒的形式。在又一 实施方案中，巴泽昔芬为施加到复合颗粒上的涂层。在另外的实施方案 中，使用巴泽昔芬药学上可接受的盐。在另一实施方案中，复合颗粒含 有去曱文拉法辛琥珀酸盐和微晶纤维素。在另一实施方案中，巴泽昔芬作为DVS层、DVS片剂或DVS复合 颗粒核芯上的涂层提供。在以下实施例中，说明了 DVS片剂核芯上的 巴泽昔芬膜涂层和D本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种联合产品，含有作为活性化合物的Ｏ－去甲文拉法辛或其药学上可接受的盐和巴泽昔芬或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S沙，M法齐，C迪奥里奥，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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