本发明专利技术提供了包含Ｏ－去甲文拉法辛（ＯＤＶ），选择性５－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐的局部用组合物。在某些实施方案中，本发明专利技术的局部用组合物包含一种或多种经皮／经粘膜吸收促进剂。还提供了制备和使用这些组合物治疗各种疾病或病症诸如血管舒缩症状和疼痛的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含o-去甲文拉法辛(odv)或其盐的局部用制剂的制作方法包含O-去甲文拉法辛(ODV)或其盐的局部用制剂相关申请本申请要求2005年9月7日提交且标题为包含O-去甲文拉法辛(ODV) 或其盐的局部用制剂的临时申请号60/715,400的优先权。将该临时申请完 整地引入本文作为参考。
技术介绍
文拉法辛(或(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4_甲氧基苯基)乙基-环己醇)属于 一类相对新的抗抑郁药(美国专利号4，761，501; J.T. Pento， Drugs of the future, 1988， 13: 839-840)。其盐酸盐在美国以商品名Effexor⑧销售并且目 前的适应症为治疗抑郁症和焦虑症。在体内，文拉法辛通过饱和代谢途经被广泛转化成两种次要的代谢物 N-去甲文拉法辛和N，O-双去甲文拉法辛和一种主要的生物活性代谢物O-去甲文拉法辛(KJ. Klamerus等，J. Clin. Pharmacol 1992， 32: 716- 724)。 文拉法辛和O-去甲文拉法辛(ODV)在结构上与其它抗抑郁药无关，包括三 环抗抑郁药(TCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑 制剂(MAOI)和单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)。文拉法辛和ODV在人体关。已经显示文拉法辛和ODV为神经元5-羟色胺和去曱肾上腺素再摄取 的强效抑制剂和多巴胺再摄取的弱抑制剂。选择性5-羟色胺和去甲肾上腺 素再摄取抑制剂或SSNRI,即通过与文拉法辛相同机制发挥其抗抑郁作 用的化合物一般具有较为快速的治疗作用的起效并且通常比其它抗抑郁药 更有效(J.S. Olver等，CNS Drugs, 2001， 15: 941-954; M.E. Thase， J. Clin. Psychiatry, 64: 3-7; D-E. Stewart, J. Clin. Psychiatry, 2003， 64: 12-16)。此外，由于文拉法辛和ODV未表现出对毒蕈碱、Hl-组胺能或al-肾上腺能 受体的显著亲和力，所以它们与使用其它抗抑郁药观察到的抗胆碱能、镇 静和心血管作用无关。与文拉法辛相比，ODV具有几种有利的特性。除比文拉法辛更易溶外， 已经报导了 ODV具有约10小时的半衰期，它约为2.5倍母体化合物的半 衰期(KJ. Klamerus等，J. Clin. Pharmacol 1992， 32: 716-724)。体外研究提 示ODV为比文拉法辛更强效的去甲肾上腺素和5-羟色胺再才聂取抑制剂(E. A. Muth等，Drug Develop. Res.， 1991， 23: 191-199)。鉴于ODV象文拉法辛 一样可以应用于治疗严重抑郁症外的其它病症，所有这些优点更为重要。例如，已知文拉法辛可有效地治疗强迫性病症、创伤后精神紧张性障 碍、惊恐障碍和其它焦虑症(T.T. Pleak和LJ. Gormly， Am. J. Psychiatry, 1995, 152: 1099; T.D. Geracioti， J. Clin. Psychiatry, 1995， 56: 408-410; J.A. Yaryura-Tobias 和 F.A. Neziroglu， Arch. Gen. Psychiatry, 1996， 53: 653-654; D- Denys等，J. Clin. Psychopharmacol， 2003， 23: 568-575; R.H. Bradley等，Am. J. Ther 2003， 10: 318-323; M. Katzman， Expert Rev. Neurother.， 2004， 4: 371-381)。阻断5-羟色胺和去曱肾上腺素再摄取的抗抑 郁药诸如文拉法辛还用于治疗疼痛综合征，包括但不限于与严重性抑郁或 焦虑症相关的疼痛(R.H. Bradley等，Am. J. Ther.， 2003， 10: 318-323);外周 神经性疼痛(J.E. Sumpton和D.E. Moulin, Ann. Pharmacother.， 2001， 35: 557-559; T. Tasmuth等，Eur.丄Pain, 2002， 6: 17-24; S. Guldiken等， Diabetes Nutr. Metab 2004， 17: 247-249);慢性痛(K. Taylor和M. Rowbowtham， West. J. Med.， 1996, 165: 147-148; D. A. Songer和H. Schulte， Am. J. Psychiatry, 1996， 153: 737; P.T. Ninan, Depress. Anxiety, 2000， 12: 90-94);与癌症相关的疼痛(J.P. Durand和F. Goldwasser, Anticancer Drugs， 2002， 13: 777-780; J.P. Durand等，Anticancer Dmgs， 2003， 14: 423-425; S.S. Reuben等，J. Pain Symptom Manag.， 2004， 27: 133-139);和纤维肌痛(M.M. Dwight等，Psychosomatics， 1998， 39: 14-17; K. Sayar等，Ann. Pharmacother.， 2003， 37: 1561-1565)。还将文拉法辛视为緩解血管舒缩症状(VMS)，包括热潮红的富有希望的非激素可替代选择(C丄. Loprinzi等，J. Clin. Oncol， 1998， 16: 2377-2381; S.K. Quella等，J, Urol 1999， 162L 98-102; D.H. Barlow, Lancet, 2000， 356: 2025-2026; C丄. Loprinzi等，Lancet, 2000, 356: 2059-2063; D. Barton等，Oncol. Nurs. For腿，2002， 29: 33-40; A.N. Wymenga和D.T. Sleijfer, Acta Oncol., 2002， 41: 269-275; C.E. Schober和N.T. A雄ni, Ann. Pharmacother.， 2003， 37: 1703-1707)，且ODV琥珀酸盐目前处在用于VMS的III临床试验中。然而，文拉法辛的口服施用与不良副作用相关，包括持续的高血压、 头痛、无力、出汗、嗜睡、口干燥、头晕、失眠症、神经过敏、焦虑、视 力模糊或视力不清、性功能障碍(Physician's Desk Reference, 1999， 53rd Ed， pp. 3293- 3302; J. Sinclair等，Rev. Contemp. Pharmacother.， 1998, 9: 333-344),且最常见的是胃肠副作用，诸如恶心和呕吐(R. Entsuah和R. Chitra， Psychopharmacol. Bull 1997, 33: 671-676)。这些不良副作用可以 显著限制剂量水本文档来自技高网...
【技术保护点】
局部用组合物，其包含治疗有效量的ＯＤＶ或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体或赋形剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-9-7 60/715,4001.局部用组合物，其包含治疗有效量的ODV或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体或赋形剂。2. 权利要求l的局部用组合物，其中该组合物为选自软膏剂、霜剂、 洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂和油的制剂。3. 权利要求l所述的局部用组合物，其中该组合物为霜剂或凝胶剂。4. 权利要求1至3中任意一项的局部用组合物，其中至少一种生理学 可接受的载体或赋形剂选自氨基丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、 丙烯酸酯类、卡波普、纯水、千醇、鲸蜡醇、柠檬酸、单酸甘油酯类、甘 油二酯类、甘油三酯类、油醇、十六十八烷J^危酸钠、氢氧化钠、十八烷 醇、白凡士林、矿物油、碳酸丙烯酯、白蜡、石蜡及其任意的组合。5. 权利要求1至4中任意一项的局部用组合物，进一步包含至少一种 吸收促进剂。6. 权利要求5的局部用组合物，其中至少一种吸收促进剂选自十五内 酯、1，3-二氧杂戊环类、1，3-二喁烷类及其任意的组合。7. 权利要求1至6中任意一项的局部用组合物，进一步包含治疗有效 量的至少一种药理学活性剂。8. 权利要求7的局部用组合物，其中至少一种药理学活性剂选自止痛 药；麻醉药；肌肉松弛药；神经递质调节剂；伤害感受药；月经前期药； 抗绝经药；防老剂；抗焦虑药；情感障碍药；抗抑郁药；抗两极药；抗精 神分裂症药；安神药；安眠药；抗偏头痛药；降低皮肤温度产品；抗癌药； 生物碱；防转移剂；血压控制药；激素；类固醇；消炎药；抗局部缺血药； 抗心律失常药；维生素；矿物；抗血管生成剂；伤口愈合剂；细胞因子； 生长因子；抗组胺药；抗菌药；抗病毒药；抗生素；反食欲抑制剂；皮肤 病药，诸如皮肤更新药、防晒剂和润滑药；性欲改变剂；轻泻药；止泻药； 止痒剂；清热药；免疫刺激剂；适合于与疼痛和炎症相关或伴随它们的疾 病和病症的预防性治疗的活性剂；及其任意的组合。9. 权利要求1至8中任意...
【专利技术属性】
技术研发人员：R塔塔普蒂，SM夏，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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